糖尿病口服药物

口服药物治疗

1常用口服抗糖尿病药物的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUs）

格列奈类（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物:

双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物:α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）：噻唑烷二酮类，双胍类2胰岛素促泌剂

通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SU

临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。格列奈类

新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈

3常用的磺脲类药物4磺脲类药物的降糖机制

胰腺内作用机制：促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（Ｋ+ＡＴＰ）通道关闭，是刺激胰腺β细胞释放胰岛素的主要机制；胰腺外作用机制：

增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。

5格列美脲的特点

格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节

临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU

拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性6磺脲类药物适应症可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好7磺脲类药物使用方法适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用8禁忌症1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。9副作用低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。体重增加其他不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹对心血管系统的可能影响：影响缺血预适应10SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲类受体存在的部位11

缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放磺脲类降糖药的药理作用为关闭β细胞膜上的KATP

对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种12磺脲类药物原发失效指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）

13SU继发失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致β细胞功能进行性减退。每年发生率约为5%～10%。14继发失效常见原因患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：选择了某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、LADA。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的SU，β细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。15格列奈类

Repaglinide(瑞格列奈)

Nateglinide(那格列奈)16作用机制

与SU类似，作用位点也是胰岛β细胞膜的KATP，通过与SUR1的结合导致Kir6.2关闭，最终导致细胞的胞吐作用，促进胰岛素的分泌与SUR1的结合部位与SU不同，结合和解离速度更快、作用时间更短，药物吸收速度更快恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。17适应症

正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。18用法及用量

“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。19副作用

耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。20抑制肝葡萄糖生成的药物双胍类药物

21作用机制

抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常22适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制23用法和用量初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。

24二甲双胍禁忌症糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年龄>65岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。

25二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖

●不增加体重

●不产生低血糖

●

无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性

●

肝脏：降低空腹血糖

●

肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素

●

脂质异常

●

血凝异常

●

直接血管作用26α-葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）米格列醇：同上

27作用机制

可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖28α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---29适应症空腹血糖在6.1-7.8mmol•L-1

、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生

30用法及用量小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。开始剂量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大剂量。一般最大剂量每天为300毫克。必须与第一口饭同时嚼碎服下。31副作用

常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。32禁忌症炎症性肠病血肌酐大于177μmol•L-1

（2.0mg/dl）18岁以下妊娠及哺乳者禁用33胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZDs)

34TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)

统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)35降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。作用机制36噻唑烷二酮

对心血管危险因素的影响高血糖

¯

40-60mg/dl胰岛素抵抗

25%血管作用

有益甘油三酯

¯

10-25%LDL的氧化

减少LDL/HDL比例

无改变LDL-C

­

5-15%sdLDL-C

减少体重­

2-5%37噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞­

胰岛素敏感性

=­

葡萄糖转化 ­

脂肪合成¯

脂肪分解和FFA排出­

脂肪细胞数目¯

leptin和

TNF-a

分泌

(?)¯

血浆FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­

葡萄糖摄取¯

肝糖产生­

胰岛素分泌?38适应症适用于肥胖/超重的T2D患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。39水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。副作用40慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。禁忌症41其他研制中的新药肝糖生成抑制剂糖异生抑制剂胰岛素降解抑制剂食欲抑制剂PPARγ激动剂，PPARα和PPARγ双重激动剂其他：ACE抑制剂、α受体阻滞剂、钒酸盐及中草药等。42a.GLP1类似物:肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物.促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放代表药物:礼来公司研制的GLP1类似物Byetta(Exenatide)b.DDP-Ⅳ抑制剂:通过抑制DPP-Ⅳ(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平代表药物:默克公司的Januvia(sitagliptinphosphate)和诺华公司的vildagliptin,前者已在墨西哥上市c.PPAR/双重激动剂:过氧化物酶体增殖物活化受体α,γ双重激动剂.它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用,而且还可改善脂质代谢过程代表