抗血小板药和抗凝药课件

抗血小板药的

临床合理应用

动脉粥样硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区血栓形成有三个主要因素：血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）动脉粥样硬化血栓形成和微循环Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑块破裂微血管阻塞栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现一过性缺血发作缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死血管内皮损伤血小板凝血酶系统内源性5-HT多巴胺肾上腺素内源性ADP释放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成复合物（GPIIb/IIIa）纤维蛋白受体血小板膜磷脂粘附于内皮下胶原纤维血小板聚集纤维蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（–）TXA2血栓形成潘生丁培达（–）阿司匹林（–）血管收缩力抗栓IIb/IIIa（–）激活VWF动脉粥样硬化血栓形成所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件适用人群

急性脑卒中和急性心肌梗死(MI)先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病(如间歇跛行)栓塞高危(如房颤)其他高度危险因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.

JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.（二）抗血小板药物血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

阿司匹林(Aspirin)药理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。

2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.阿司匹林1、口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7-10）天。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。2、阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40分钟血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。3、早晨服药组的PGI2水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PGI2处于较高水平，ASA早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生。阿司匹林—冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS†非ST段抬高的ACS†择期PCI†ASA长期应用*术前无需停用ASA，术后24h开始长期服用ASA†与氯吡格雷合用ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：2005中国专家共识

阿司匹林治疗建议(二)有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂

2、ADP-受体拮抗剂

ADP受体拮抗剂（噻吩吡啶类药）

1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。 2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。 3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。临床评价：A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应.自费且价格高。

噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)药理作用：ADP诱导——血小板膜上GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白结合部位的暴露——结合↓——血小板聚集↓

用法：力抗栓0.25Bid（一）氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）

噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用：1.抑制ADP受体——纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合——血小板聚集2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量——对激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程

波立维阻断ADP受体

ADPADP纤维蛋白原结合位点波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition

血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943负荷量氯吡格雷在3Ｈ内提供快速和全部抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(小时)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*与氯吡格雷75mg比较，*p<0.002(n=20/组)*****健康志愿者识别卒中高危人群的工具

EssenStrokeRiskScore(ESRS)

-基于CAPRIE试验卒中亚组分析开发的卒中风险预测工具SCALA研究（前瞻性观察队列）85家卒中单元，德国852例急性缺血性卒中/TIA不予干预ESRS评估平均随访17.5个月J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry2008;79;1339-1343;脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药III高危缺血性卒中或TIA,伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、CHD、代谢综合症、持续吸烟）氯吡格雷II中危其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷I低危只有危险因素的高危人群（一级预防）阿司匹林IV极高危阿司匹林+氯吡格雷脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件DienerHC,etal.Clopidogrelforthesecondarypreventionofstroke.ExpertOpinPharmacother,2005,6(5):755-764.ESRS3分的高危患者，

预防卒中再发，波立维®优于阿司匹林CAPRIE：缺血性卒中患者的ESRS分析基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，ESRS评分>6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入

卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病

易损斑块或动脉-动脉栓塞★★1210864200123456ESRS波立维75mg

阿司匹林325mg波立维优于阿司匹林卒中事件率/年(%)中国专家共识的解读建议一：非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代（I类推荐，A级证据）缺血性卒中/TIA后应尽早启动抗血小板治疗(I类推荐，A级证据)如果没有禁忌症，应该长期使用抗血小板药物(I类推荐，A级证据)中国专家共识的解读建议二：氯吡格雷（75mg/日）、阿司匹林（50～325mg/日）、缓释双嘧达莫（200mg）与阿司匹林（25mg）复方制剂（2次/日）都可作为首选的抗血小板药物（I类推荐，A级证据）依据各种抗血小板治疗药物的获益、相应风险及费用进行个体化治疗（II类推荐，C级证据）脑动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷(75mg/日)（I类推荐，B级证据）中国专家共识的解读高危非急性缺血性卒中患者不建议氯吡格雷和阿司匹林长期联用，除非患者合并有不稳定型心绞痛、无Q波心肌梗死或冠状动脉支架置入术者，治疗方案为给予氯吡格雷和阿司匹林联用（氯吡格雷300mg负荷剂量，此后75mg/日）+阿司匹林（75-150mg/日），治疗应持续到事件发生后9-12个月（I类推荐，A级证据）近期脑动脉支架置入术者，氯吡格雷联合阿司匹林，（氯吡格雷300mg负荷剂量，此后75mg/日）+阿司匹林（75-150mg/日），治疗30天（I类推荐，C级证据），然后改为单用氯吡格雷9-12个月，重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择（II类推荐，C级证据）Reference:中华内科杂志2009年3月第48卷第3期回顾性研究MEDCO：PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!PPIs与氯吡格雷间的相互作用2009年11月更新的FDA关键信息不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔12小时服用均应避免）。目前FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它PPI间的相互作用。接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁用西米替丁（它也是CYP2C19抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）。接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括OTC类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。3、磷酸二酯酶抑制剂

（1）双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁

药理作用：抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性PGI2而起作用。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反应。用法：25—100gTid（2）培达（西洛他唑）抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用西洛他唑适应症1.本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。

2.预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外)跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter-SocietyConsensus(TASC

)TASC第一版2000年西洛它唑间歇性跛行：一线治疗药物欧洲、美洲血管外科、血管内科、心内科、放射科等相关

14个学会共同推出建议15：间歇性跛行药物治疗西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物证据表明：服用3-6个月西洛它唑，改善病人跑步机运动的能力和生活质量

跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter-SocietyConsensus(TASC

)TASCII

第二版2007年JournalofVascularSurgery2007;45:1S-67S,EuropeanJournalVascular&EndovascularSurgery2007;33:S1-S75西洛他唑：合并DM患者防治RS

显著好于氯比格雷，包括三联用药2000年Park等发现：对合并DM患者RS率显著低于氯比格雷。2005年AhnY与LeeSW等报道：对DM患者DES后RS的防治疗效2008年AhnY等发现：阿司匹林+西洛他唑+氯比格雷更显著降低DM患者DES后RS发生率LeeSW等发现，较阿司匹林+氯比格雷，阿司匹林+氯比格雷+西洛他唑治疗6个月后，更好降低RS发生率、管腔丢失程度。[J]．AmJCardiol，2000，86：499—503l[J]．Circulation，2005，112：2826—2832．[J]．CircJ，2008Jan，72(1)：35—39[J]．JAmCollCardiol，2008Mar，51(12)：1181-1187．美国心脏病学会AHA/美国心脏学会ACC

2005年《外周动脉疾病PAD诊疗指南》

有效改善PAD间歇性跛行,增加步行距离试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行伴心衰，不能使用Circulation，2006,

113(11):e463强烈推荐:PAD间歇性跛行首选药物西洛他唑100mgbid用法与用量常规剂量：50-100mg，一日两次餐前半小时和餐后2小时后服用

适合时间（9～10Am—9～10Pm）PDA病人：长期或终生用药PCI后血管再狭窄治疗CAC三联方案：

西洛他唑+ASA+氯吡格雷连续服用6-9个月以上50mg/片4、血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板

粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF）

血小板

桥联作用

粘附蛋白纤维蛋白原

诱导剂血小板

激活血小板膜暴露纤维蛋白原受体

GPIIb/IIIa血小板聚集（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro）重组鼠—人嵌合抗体，药理作用：

特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵塞时间。对心率、血压及血小板没有明显影响。

可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率。（4）Eptifibatide依替巴肽选择性地抑制GPIIb/IIIa受体半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4小时消失（2）RGD多肽

粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—门冬氨酸（RGD）三肽序列。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体含有与RDG三肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa的结合，使血小板聚集减少。（3）Integrelin环状7肽，与血小板GPⅡb/Ⅲa的有特异性结合，抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa，从而抑制血小板聚集反应。

特点：1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失快2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。

（5）Tirofiban（非肽类）分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构，无免疫原性，静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。（6）Lamifiban合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体拮抗剂，半衰期约4小时糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的应用建议

中高危患者，尤其是有肌钙蛋白升高、ST段压低、或糖尿病者，建议在使用口服抗血小板药物的基础上，加用依替巴肽或替罗非班作为早期初始治疗(IIa-A)在冠状动脉造影前接受依替巴肽或替罗非班初始治疗的患者，PCI术中和术后应该维持使用原来的药物(IIa-B)糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的应用建议未预先使用GPIIb/IIIa受体抑制剂而计划行PCI的高危患者，建议在血管造影后立即使用阿昔单抗(I-A)。依替巴肽或替罗非班的使用效果尚未确定(IIa-B)糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂必须与1种抗凝药物联合应用(I-A)比伐卢定可以作为糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂UFH/LMWH的替代药物(IIa-B)当病变解剖已确定且计划24小时内行PCI时，应用的糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂中，阿昔单抗最为安全(IIa-B)抗血小板药物的应用原则注意长期应用的低剂量原则：长期应用选择最低的有效剂量：心脑血管病二级预防，阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d；心脑血管病一级预防，阿司匹林75mg/d。抗血小板药物个体化应用1、抗血小板药物不良反应的影响因素主要有：消化道溃疡或溃疡并发症史（特别是幽门螺杆菌感染）；年龄＞65岁；使用大剂量的阿司匹林；同时服用皮质类固醇；同时服用其他抗栓药物（多种抗血小板药物联用，与抗凝药或非甾体抗炎药联用）；存在其他严重疾病如肝肾功能不全等。2、抗血小板药不宜与银杏叶萃取物并用，患有心脏病、脑梗塞、各种血栓症并且在服用丙酮苄羟香豆素（华法令）等抗血小板药的时候，应该尽量避免同时服用银杏萃取物。抗血小板药物分类及作用的优缺点

损伤

血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林(1)磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸西洛他唑，双嘧达莫（2）噻氯匹啶（3）ATPCAMP5’AMPTXA2腺苷酸环化酶凝血酶胶原肾上腺素ADP（+）GPⅡb/Ⅲa激活噻氯匹啶、lloprost抗凝血酶GPⅡb/Ⅲa抑制剂（Abcixmab)（4）血小板聚集血栓形成常用几种抗血小板药物作用优缺点阿司匹林氯吡格雷西洛他唑抑制环氧化酶活性抑制ADP诱导的抑制磷酸二酯酶活性，血小板聚集能使cAMP，强力抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸环化酶小板聚集，明确的血管扩张作用，平滑肌细胞增