结核病合并肝损伤的诊治1课件

结核病合并肝损伤

——诊断与治疗病例简介现病史：

患者李某，女，29岁。患者于2个月前在当地县医院诊断为“血行播散性肺结核”，转诊至省级医院。予“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”抗结核治疗。用药40天，周身出现皮疹，伴乏力、尿黄、腹胀，进食后加重，再次就诊于省级医院。病例简介体格检查：一般情况可，皮肤、巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。肝、脾未触及，无腹壁静脉曲张及移动性浊音。以药物性肝损伤收入院。化验检查：肝功能：ALT：1409IU/L，AST：1686IU/L，TBIL：46μmol/L。病例简介病例简介病例简介诊疗经过：入院后复查化验指标：肝功能：ALT：1793IU/L，AST：1674IU/L，TBIL：

79μmo/L。凝血指标：PT：26.6秒，PTA：23.2％。乙肝五项：抗—HBs阳性。肾功能正常。血脂、血糖低于正常。病例简介病例简介处理意见：1.停用所有的抗结核药物；2.给予保肝降酶、退黄、促肝细胞再生和补充蛋白、血浆等支持疗法。病例简介病例简介治疗2天复查：肝功能：ALT：814IU/L，AST：113IU/L，TBIL：213μmo/L，A/G：31/11.98。凝血指标：PT、PTA均测不出。患者未见明显出血倾向。给予患者人工肝治疗，目前仍在治疗观察中。

结核病（肺结核）与肝功能损伤在临床上十分常见。结核病由特殊的病原引起，而肝功能损伤则由多种病因诱发。虽两者发病原因有所不同，但有时都与感染者的免疫状态密切相关。多数情况下以单一的发病形式为主，但两者合并发生的情况也并非少见。因两者的治疗方案截然不同，且各病治疗药物有时会加重另一种疾病所造成的损伤，影响彼此间的恢复。因此，对于两者合并存在的状态和预后应与足够的重视，并给与恰当的处理。药物性肝损害结核病合并肝损害治疗结核病与其它肝病并存主要内容其它肝炎90％药物性肝损害10％其它肝炎60％药物性肝损害40％（50岁以上人群）（一般人群）药物性肝损害流行病学药物性肝损害急性慢性依病程分肝细胞型胆汁淤积型依病理表现分药物性肝损害临床分型混合型1.轻～中度肝损伤：表现为肝功能轻、中度异常，ALT和AST轻／中度升高，无或有轻度黄疸出现。多数患者无症状（亚临床型）或仅有轻度的消化道症状，如：食欲不振、腹胀、肝区不适等，可伴有发热、皮疹等过敏表现。药物性肝损害表现类型

有文献报告，如原有乙、丙肝病毒感染者，在抗结核治疗中，药物损伤介导出现强烈的免疫反应，激活病毒复制，从而肝脏遭受病毒和药物的双重打击，因此诱发重度肝损伤。药物性肝损害发病机制1.药物在肝内进行代谢：

药物中间代谢产物药物代谢机制-1最主要：细胞色素P450药物代谢酶（第二相）氧化、水解结合葡萄糖醛酸或其它氨基酸水溶性终产物（第一相）排出体外药物代谢机制-2药物本身或其代谢产物抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能选择性破坏细胞成分大分子物质共价结合干扰细胞特殊代谢途径诱导免疫变态反应肝损伤

其特点：①与免疫机制有关，不可预测；

②肝损害较弥漫，与用药量、疗程无关;③不能复制动物模型;

④发病率较低，常见药物有利福平、苯妥英钠、阿奇霉素等。药物免疫肝损伤严重的肝损害常造成部分抗结核药物的停用甚或抗结核结核的化疗中断,从而使疗程延长，并可能造成因用药不规范所致的继发性耐药[1]。肝损伤严重者甚至导致死亡。具有特殊危险因素的病人更应增加复查的次数，防止严重肝损害的发生,保证抗结核疗程完成[2][1]顾瑾,肖和平.甘平胶囊治疗抗结核药物所致肝功能异常的疗效[J].临床肺科杂志,2006,11(5):587-588.[2]于海宁.抗结核药物致肝损害情况分析[J].广州医药,2007,38(1)59-60.药物性肝损害结核肝损危害药物性肝损害高危人群高龄营养不良肝病史血行播散性肺结核结核病复发嗜酒根据ALT确定肝损程度

40U/L<ALT≤80U/L

80U/L<ALT≤200U/L

ALT>200U/L轻度肝损害中度肝损害重度肝损害于海宁,孔群爱.抗结核药物致肝损害情况分析[J].广州医药,2007,38(1):59-60.

1.乙肝病毒携带者：我国为乙肝高发区，乙肝携带率目前为7.18%，特别是母婴传播所致感染者人数较多，多数感染者最初表现为乙肝携带状态。即患者无明显症状，乙肝五项为大三阳（HBsAgHBeAg抗-HBc阳性）、乙肝病毒基因（HBVDNA较高）、肝功能一般正常。结核病与此种患者并存是较为多见的。

结核病与其他肝病并存一、病毒性肝炎

3.慢性活动性肝炎患者常出现多种消化道症状肝功能检测有多种异常（ALT升高、AST升高、胆红素升高）乙肝五项既可表现为大三阳(HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性)，也可表现为小三阳(HBsAg、抗-Hbe、抗-HBc阳性)。病毒复制指标(HBV-DNA均为阳性)。患者可能已进行过治疗或正在进行治疗中。也可出现在丙肝患者。

4.重症肝炎(急、慢性肝衰竭)患者常有三高、一低的表现(高度腹胀、高度乏力、高胆红素及低蛋白血症)；凝血功能异常可致出血倾向及神经精神症状；肝功能绝大多数指标均异常；病毒指标可正常或异常。此种情况多见各种病因所致肝硬化或肝癌患者（病因可能多种多样）。

自身免疫性肝病发病率不断增高，主要是由于大家认知程度增高和诊断技术的提高和普及。自免肝主要见于自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、硬化性胆管炎(PSC)。其中自身免疫性肝炎多见于青、中年女性患者，因此与结核病并存临床上更常见。结核病与其他肝病并存二、自身免疫性肝病自身免疫性肝病的诊断依据：1.参考临床病史、症状、体征、肝活检等相关资料；2.自身抗体的检测--不同自免肝有各自的自身抗

体谱出现。3.需要注意的是：药物性肝损伤也会诱导自身免

疫现象，有时也出现某些自身抗体。应注意鉴别。药物性肝损伤DILI介导类型非免疫免疫自身免疫性肝炎AIH诱因药物遗传、病毒、环境自身抗体阳性肝损伤伴自身抗体阳性临床表型AIH合并DILI药物诱导的AIH免疫介导的DILI(具有自身免疫的特点)

AIH与DILI组织学比较组织学表现AIH(N=28)DILI(HC)DILI(CS)N=19P

ValueVersusAIHN=16P

ValueVersusAIH界板炎3.6±0.72.8±1.30.0301.9±1.60.0002多小叶融合坏死2.8±2.82.1±2.60.3830.6±1.50.006灶状坏死3.6±0.73.1±1.00.0492.4±1.40.002门脉炎症2.1±0.81.6±0.50.0301.4±0.60.007纤维化1.9±1.41.6±1.30.3781.1±1.30.052AIH典型表现

界板炎100%100%—75%0.014*细胞浸润75.0%36.8%0.00931.3%0.005玫瑰花结75.0%41.1%0.02337.5%0.014AIH共性表现100%94.4%0.409*57.1%0.0008*P值：卡方（或Fisher精确检验）或秩和检验；AIH,自身免疫性肝炎;DILI,药物性肝损伤;HC肝细胞损伤;CS,胆管混合损伤.Hepatology，Volume54,Issue3,pages931–939,2，Sep.2011

AIH和DILI伴发的临床特点AIH合并DILI既往明确有AIH病史，偶然合并DILI，组织学通常表现为较严重的纤维化药物诱导的AIH患者既往无AIH病史，AIH由DILI诱发；通常对糖皮质激素治疗反应好，但免疫抑制治疗停止后容易复发，因而需要持续性的免疫抑制治疗；服药后有AIH的表现的初诊的DILI不能除外本病免疫介导的DILI临床表现、生化检查及组织病理学检查表现与AIH相似，可伴有嗜酸性粒细胞增多及皮疹，通常无严重的纤维化，糖皮质激素治疗反应好激素撤药后病情不易反复

脂肪性肝病分为酒精性与非酒精性两类。发病率在不断增高，与人们的饮食习惯和活动程度密切相关。患者可分别表现为单纯性脂肪肝、脂肪型肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化。依据不同情况出现临床症状和肝功能异常也有不同。

结核病与其他肝病并存三、脂肪性肝病

肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化进展的过渡期，可由多种病因所导致，临床症状和肝功能差异因人而异。结核病与其他肝病并存四、肝纤维化

如肝血管瘤、肝囊肿、原发性肝癌等。因肿瘤的良、恶性程度不同及临床病程差异较大，患者可有明显症状或无症状，肝功能异常情况也有较大差异。

结核病与其他肝病并存五、肝脏良、恶性占位

抓主要矛盾，兼顾不同情况，促全面恢复。

结核合并肝损害治疗原则

1.抗病毒药物(干扰素类、核苷及核苷酸类)

干扰素类药物是用于乙肝和丙肝抗病毒治疗的基本药物。常用的有两种剂型(聚乙二醇干扰素和普通干扰素)。核苷类和核苷酸类药物用于乙肝治疗，常用的有(拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦)。结核合并肝损害治疗选用药物2.保肝降酶类药物：甘草酸类制剂(复方甘草酸苷、甘草酸单胺、

甘草酸二胺等)。磷脂酰胆碱类药物(多烯磷脂酰胆碱、易善复)。水飞蓟素类(水林徍、水飞蓟宾)。谷胱甘肽类(还原型谷胱甘肽、硫普罗宁)。五味子类药物(双环醇、联苯双脂等)。

结核合并肝损害治疗选用药物3.退黄利胆药物（熊去氧胆酸，S—腺苷蛋氨酸，甲硫氨酸VB1注射液，硫酸镁制剂，退黄利胆口服液，茵栀黄，复方丹参注射液等）

4.促肝细胞再生药物（促肝细胞生长素，肝水解肽等）

5.免疫调节药物（胸腺素-α1，肾上腺皮质激素，硫唑嘌呤，骁息等）。结核合并肝损害治疗选用药物研发历程甘草酸制剂天晴甘平拥有两种卓越保肝成分通用名：异甘草酸镁注射液

商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构体(

α体甘草酸)镁盐，两种保肝成分的全新组合肝脏靶向性更高，作用更快快速抗炎，恢复肝功能更有效地防治各类肝损伤安全性更高天晴甘美百赛诺®（双环醇片）百赛诺作用特点多层次保肝快速稳定降低ALT、AST适用于各类原因所致肝损伤显著改善肝组织损伤安全性好保护肝细胞膜的完整性

百赛诺对四氯化碳所致的离体大鼠肝细胞损伤有显著的保护作用,从而维护细胞膜的完整性。GengTaoLiu,Bicyclol:ANovelDrugforTreatingChronicViralHepatitisBandC,MedicinalChemistry,2009,5(1),29-43.抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化促进胆酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞免疫调节炎症抑制清除自由基抗氧化作用机制熊去氧胆酸促进内源性胆汁酸的排泌并抑制重吸收

促进胆汁酸的排泌抑制胆汁酸重吸收UDCA的含量升高疏水性胆酸含量下降组成改变改变胆汁酸的组成膜稳定作用稳定细胞膜UDCA甾体核膜无极性区结合UDCA疏水胆酸无毒微胶粒拮抗细胞毒拮抗细胞毒包裹稳定肝细胞，拮抗疏水性胆酸细胞毒抑制合成速率UDCA甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制合成速率下降提高胆汁磷脂的含量胆固醇溶解成微胶粒溶石利胆促排泄、抑吸收保护肝细胞促胆固醇转化、排泄抑制胆固醇重吸收溶胆固醇结晶抑制肝脏胆固醇的合成，促进其转化和排泄134使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用2抑制IL-2、IL-4、干扰素IFN和肿瘤坏死因子TNF的产生提高IL-10、IL-12的水平免疫调节硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na＋-K＋-ATP酶活性促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)转甲基途径腺苷蛋氨酸甲基HHH质膜磷脂CH3转甲基激素神经递质药物核酸C

转硫基途径解毒胆汁酸硫化与胆汁酸结合硫酸盐牛磺酸谷胱甘肽半胱氨酸高胱氨酸半胱蛋氨酸腺苷高胱氨酸腺苷蛋氨酸CH31.抗结核治疗初期，一般应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺作为核心治疗的为多。上述药物对肝脏影响较大。如有可能尽量选用对肝脏影响相对较小的药物。

2.治疗的同时，可预防性应用一些对肝细胞有保护作用的药物。高危人群，整个治疗周期可能全程都要应用保肝药物。

结核合并肝损害治疗抗结核治疗

国际指南建议ALT＞5倍或ALT＞3倍，但有明显肝损伤临床症状和体征者，应考虑停药。在应用强效保肝药物的同时，还应密切观察患者病情变化，定期检测，及时做进一步处理。结核合并肝损害治疗抗结核治疗

未达到上述停药标准，无临床症状，只有血清ALT的轻度升高，无黄疸或黄疸略有升高的患者，可在应用前述保肝降酶退黄药物的基础上，继续抗结核治疗。同时密切监测患者肝功能的变化，依据其变化随时调整治疗方案。结核合并肝损害治疗轻度肝损伤治疗原则：加强支持疗法，蛋白、血浆、凝血因子的补充。强效的保肝降酶退黄药物，应用四代甘草酸制剂及熊去氧胆酸、S—腺苷蛋氨酸为主。保护残存的肝细胞，刺激肝细胞再生，大剂量应用促肝细胞生长素等药物。调整好患者内环境，注意出入量、电解质平衡，并保护好患者重要脏器的功能。

结核合并肝损害治疗重度肝损伤

1.病毒携带者合并如为乙肝病毒携带者，其ALT低于血清正常值，通常继续抗结核治疗，乙肝暂不考虑治疗，因其未达到治疗标准（ALT超过血清正常值2～3倍以上或肝组织炎症＞2级、肝纤维化＞2期以上者）。因此类患者仍处于免疫耐受期，过早治疗很难见效。结核合并肝损害治疗合并其他肝病即使部分患者在抗结核治疗中，出现ALT升高，一般认为是药物损伤所致，并非患者的免疫反应所引起，一般仍不做抗病毒治疗。如为丙肝患者，病毒载量高于正常值，ALT水平不高者（指南界定，不考虑ALT水平，只要丙肝患者病毒载量高者，都要进行治疗）是否治疗，则要权衡利弊，依据病人情况作出决定。2．合并急性肝炎：如果合并甲型肝炎或戊型肝炎，治疗重点在于保肝、恢复其肝功能。两者均不用抗病毒治疗。通常情况下，半年左右即可恢复，一般不会形成慢性感染。抗结核治疗与否视其肝功能损伤程度，轻者可同时抗结核治疗。

3．与慢性活动性肝炎合并：患者有病毒复制和一定程度的肝功能损伤，提示患者处于免疫清除期。应在抗结核治疗和保肝治疗的同时，考虑抗病毒治疗。抗病毒药物选择干扰素或是核苷（酸）类，应依据患者病情和意愿，权衡利弊后，再考虑应用。关于干扰素应用的注意事项：干扰素因其具有直接抗病毒、免疫调节、抗增殖的药理