非线性药物动力学课件

非线性药物动力学(nonlinearpharmacokinetics)第一节概述一、药物体内过程的非线性现象

线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。如临床上用水杨酸盐:剂量:0.5g/8h→1.0g/8hCss:1倍→6倍达稳态所需时间:2天→7天临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml治疗所需浓度20-30ug/ml出现眼球震颤30-40ug/ml出现运动失调>40ug/ml出现共济失调和精神症状当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。苯妥英钠：生物利用度增加10%,Css增加60%

药物呈现剂量—时间从属动力学的原因举例原因药物

吸收主动吸收核黄素难溶药物灰黄霉素可饱和肠壁或肝代谢的首过效应普萘洛尔，水杨酰胺对胃肠运动的影响甲氧氯普胺，氯喹可饱和的胃分解或胃肠分解部分青霉素

分布可饱和的血浆蛋白结合保泰松，水杨酸盐可饱和的组织结合卡那霉素，硫喷妥出入组织的可饱和转运甲氨蝶呤

肾消除主动分泌青霉素G主动重吸收抗坏血酸尿pH的变化水杨酸较高剂量时的肾中毒氨基糖甙类利尿作用茶碱，乙醇

三、非线性药物动力学的特点(1)药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从Michaelis-Menten方程。(2)药物的消除半衰期随剂量增加而延长；(3)血药浓度和AUC与剂量不成正比；(4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。四、非线性药物动力学的识别静脉注射高中低3种剂量1、t1/2判断高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。2、AUC判断可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0-线性：AUC/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：AUC/剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大3、Css判断

线性：Css/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：Css/剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大4、血药浓度/剂量判断

高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。线性：高、中、低三条线基本重合非线性：高、中、低三条线不重合;如静脉给药：线性三条线基本重合非线性三条线不重合-dC/dt:药物在体内的消除速度Vm:

理论上的最大消除速度Km:

米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一半时的药物浓度Km:的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的血药浓度值。第二节非线性药物动力学方程Michaelis-MentenEquation具Michaelis-Menten过程的药物动

力学特征(1)当km>>C时，因此在低浓度或小剂量时，药物体内消除呈现一级动力学特征。消除速率常数(2)当C>>km时，在此情况下消除速度与药物浓度无关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零级过程。第三节血药浓度与时间关系及参数的计算一、血药浓度与时间的关系

静脉注射：（二）、Km和Vm的计算1用Lineweaver-Burk方程计算用Cm/(-C/t)对Cm作图，斜率＝1/Vm，截距＝Km/Vm2.用Hanes-Woolf方程计算一体重50kg的患者静注水杨酸钠500mg，得C-t数据如下，求药动学参数。t(h)1234812162024C(μg/ml)11110394855016.44.91.50.455、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km、Vm

为了测定Km、Vm，在不同时间分别给予两个剂量，直到达到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除速度（-dC/dt)和药物摄入速度R（剂量/天)相等，即：

其中，R为剂量/天或给药速度5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km、Vm直接计算法将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：

解联立方程组，得：求出Km后，再代入任一方程求出Vm。患者服用苯妥英钠，每天给药150mg的稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达到稳态血药浓度为11.3mg/L时，每天服用多大剂量？

四、药物动力学参数的计算

1、单纯非线性消除过程的药物当Km>>C时，当Km<<C时，（1）Cl（2）t1/2将米氏方程重排：当t=t1/2时，则当用药量小时，即C0<<Km，则符合线性规律。当用药量大时，即C0>>Km，t1/2依赖于浓度，随剂量的增加而延长。如阿斯匹林：剂量0.25g1.0g1.5gt1/23.1h7h8h可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。3、药时曲线下面积（11-26）当Km>>C0/2时，AUC与X0成正