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文档简介

TKI在NSCLC脑转移中的应用主要内容2023/4/72NSCLC脑转移流行病学和治疗概况TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究.NSCLC脑转移背景及治疗现状首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移所有NSCLC患者中40~50%的患者在整个病程中的某个阶段会出现脑转移肺腺癌患者易出现脑转移2023/4/73SorensenJBetal,JClinOncol.1998;6:1474-1480RodrigusPetal,LungCancer.2001;32:129-136.NSCLC脑转移的治疗方法全脑放疗(WBRT):标准治疗立体定向放射外科(SRS):如γ刀、X刀等外科手术化疗分子靶向治疗曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.20112023/4/74.NSCLC脑转移背景及治疗现状多数化疗药物难以透过血脑屏障,疗效有限WBRT+激素治疗是脑转移的主要治疗措施手术、立体定向放射治疗限于孤立/可数病灶对于颅内多发病灶缺乏规范治疗患者总体预后未得到明显改善2023/4/75.NSCLC脑转移背景及治疗现状最佳支持治疗:中位生存期〈1个月单纯激素及姑息治疗:中位生存期2个月全脑放疗+激素: 中位生存期3-6月放化疗联合:中位生存期12个月KellyK,LungCancer1998;20:85-91.HortonJ,TherNuclMed1971;111:334-6.PosnerJB.SeminOncol1977;4:81-91.2023/4/76.主要内容2023/4/77NSCLC脑转移流行病学和治疗概况TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究.星形胶质细胞周细胞内皮细胞基底膜血脑屏障的组成

第一层:脑毛细血管的内皮细胞间的连接为紧密连接;第二层:脑毛细血管的内皮细胞外有连续的基底膜;第三层:脑毛细血管壁外表面积的85%被星形胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过,除了氧气、二氧化碳和血糖;大部分的药物和蛋白质由于分子结构过大,一般无法通过。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-632023/4/78血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB).绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于NSCLC的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏,病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀),替莫唑胺脂溶性好,可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发性恶性肿瘤(如脑胶质瘤)有效,对NSCLC疗效欠佳多数化疗药物对脑转移灶效果不佳2023/4/79.ErlotinibGefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW429.2MW446.9TKI分子结构特罗凯易瑞沙2023/4/710TKI作为小分子的靶向治疗药物,脂溶性好,能一定比例透过血脑屏障,对于NSCLC原发灶、转移灶都有治疗作用.TKI在脑脊液中的浓度2023/4/711.厄洛替尼单药治疗后血药浓度、脑脊液药物浓度YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092厄洛替尼穿过血脑屏障的比例=特罗凯的脑脊液浓度/血药浓度在本研究的9个患者中,这个透过比例是4.5%±1.5%2023/4/712.厄洛替尼:脑脊液浓度/血药浓度=7%

OSI-420:脑脊液浓度/血药浓度=9%AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515另一个研究同样也证实厄洛替尼及其活性代谢产物OSI-420透过血脑屏障的比例比较高2023/4/713CCSF/Cserum:6.3±6.1%.MeanConcentration(ng/ml)Serum491.8±184.2CSF6.2±4.6吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.3±0.7%2023/4/714Gefitinib在NSCLC患者CSF中的浓度.吉非替尼的两篇报道,都证实它的透过血脑屏障的比例约1%TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-202023/4/715.2011年ASCO北京协和医院的专家又发表了一篇吉非替尼在脑脊液和血液中浓度的研究:得出的吉非替尼透过血脑屏障的比例为1.30±0.7%WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76082023/4/716.厄洛替尼的血药浓度高于吉非替尼厄洛替尼在NSCLC脑转移治疗中优于吉非替尼2023/4/717?.cLogP=3.30cLogP=3.87ErlotinibGefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW429.2MW446.9易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍

易瑞沙较易被代谢、由胆汁排出、易与蛋白质结合、血浆中药物浓度较低。

特罗凯易瑞沙2023/4/718.易瑞沙:在人体肿瘤中的渗透能力更强易瑞沙的浓度(nM)68倍易瑞沙在肿瘤组织中的浓度是血浆中的70倍!HauraEetalJThoracOncol.2010;5:1806–142023/4/719.*Pettyetal.2004,ClinicalCancerResearch厄罗替尼血浆和肿瘤组织浓度及效应case组织类型病理缓解Cyclin

D1治疗前Cyclin

D1治疗后血浆峰浓度(μM)肿瘤组织浓度(μM)1NANo2+2+6.50.32NANo2+2+3.91.73肺腺癌Yes3+1+9.74.14喉鳞癌Yes2+1+3.04.8均值5.22.9肿瘤组织浓度:血药浓度=0.63NSCLC/喉癌(n=3+1)厄罗替尼

150mg/天9天取组织标本FDAApprovalSummary:厄洛替尼血浆浓度≈

肿瘤组织中的浓度2023/4/720.药物代谢动力学2023/4/721OSI-420代谢产物厄洛替尼BBB上的PgP吉非替尼激活抑制T.Shukuyaetal./LungCancer74(2011)457–461.KimSTetal.LungCancer.2012Jan;75(1):82-8.)前瞻性、随机、开放、II期研究三星医学中心2007年8月-2008年10月随机分组吉非替尼250mg/d

每4周厄洛替尼150mg/d

每4周直到疾病进展或出现不可耐受的毒性4周8周3项中至少2项腺癌女性不吸烟或EGFR突变重新评估重新评估前瞻性临床试验

(吉非替尼

vs厄洛替尼)2023/4/722.23吉非替尼和厄洛替尼疗效相似吉非替尼——最适生物学剂量厄洛替尼——最大耐受剂量

吉非替尼的不良反应(皮疹,黏膜炎等)比厄洛替尼轻!!!2023/4/7.结论TKI能一定比例透过血脑屏障,治疗NSCLC脑转移具有一定的理论基础无论吉非替尼还是厄洛替尼透过血脑屏障的比例都较低二者在药代动力学方面的差异不能代表疗效的差异2023/4/724.主要内容2023/4/725NSCLC脑转移流行病学和治疗概况TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究.studydrugspatientsresultsstatesHottaKetal2004gefitinib250mg/dN=5714/57伴BM颅内RR:43%(CR:1/14,PR:5/14)颅外RR:50%mOS:9.1月回顾性研究ChiuCHetal2005gefitinib250mg/d21/76伴BM11例为一线治疗10例为二线治疗颅内RR:50%,DCR90.5%,mPFS:5月,mOS:9.9月前瞻II期研究KimJEetal2009gefitinib250mg/dorerlotinib150mg/dN=23肺腺癌无症状BM之前未接受化疗和WBRT颅内RR:73.9%,全身RR:69.6%,mPFS:7.1月,mOS:18.8月前瞻II期研究HottaK,etal.LungCancer,2004,46(2):255-61.Chiu

CH,etal.LungCancer,2005,47:129-38.KimJE,etal.Lung

Cancer,2009,65(3):351-4.TKI在NSCLC脑转移中的应用2023/4/726.K.Kim,2011ASCO.Abstract7606结论:EGFR–TKI对于有EGFR突变的NSCLC脑转移患者是有效的。TKIs治疗EGFR基因突变脑转移腺癌;EGFR突变;确诊的未经任何治疗脑转移病灶(n=23;17名患者TKIs为二线治疗)易瑞沙250mg(n=17)或

特罗凯150mg(n=6)RR:70.0%;PFS:6.6月;OS:19.8月;2023/4/727.吉非替尼治疗4例脑转移病例(A)病例描述性别: 2男2女类型: 2腺癌;1鳞癌;1BAC吉非替尼治疗结果:3个月后4例患者全部PR分析时2例PD停药(8和15个月后);另2例(腺癌)持续用药吉非替尼耐受性良好CappuzzoFetal;BJC20032023/4/728.吉非替尼治疗14例脑转移(A)Baseline(n=57)%GenderMale67Female33HistologyAde&BAC82Squa.11Large7SmokingNever30Former23Current47ECOGPS0-1722+28Pre-Chemo0111332283+28Pre-RadiationYes61No39BrainmetastasesYes(n=14)25Allpopulation(n=57)PR:27%;Medianduration:7.7MDCR:75%Disease-relatedsymptomimprovementrate:32.6%MST:NotReachedMultivariateanalysis≥70andBrainMetastasesmoresensitivetoGefitinib(p=0.01;p=0.05)BrainMetastasespopulation(n=14)CR:7.1%PR:35.7%MediandurationofRR:8MDCR:100%ExtracranialtumorsResponse:50%MultivariateanalysisHottaKetal;20042023/4/729.吉非替尼治疗57例脑转移(B)Allpopulation(n=57)PR:33.3%Medianduration:8.7MDCR:63.3%PFS:5.0MMST:9.9MNostatisticallysignificantcorrelationbetweenRRandgender,smoking,age,PS,no.ofpre-chemoandmetastasesMultivariatesurvivalanalysis:histologyandPSwereindependentprognosticfactorsPFS/MSTlongerinRRthanSD(p=0.022;p=0.008)IntracranialLesion(ICL)(n=21)RR:50%DCR:90.5%Extracraniallesion(ECL)(n=16)RR:56.3%DCR:85.7%ChiuCHetal;20042023/4/730.吉非替尼治疗8例中国脑转移Baseline(N=8)nGenderMale3Female5HistologyAde7Squa.1ECOGPS0-1622Pre-ChemoYes8ExtracraniallesionBone2WBRTCompleted8ResultCR:5CasesPR:2CasesSurvival>12Months:5Survival5~12Month:2王思愚等;20042023/4/731.吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的初步结果王燕,王颖,王彬等中国肺癌杂志,2006,9(5):447-451.2023/4/732.18例吉非替尼的脑转移患者疗效与生存结果基线特征(2003年1月-2006年5月间2178例患者发生脑转移的223例,发生率10.2%)中位年龄(岁)53.532-76性别男8女10组织学类型腺癌17鳞癌1吸烟状态曾吸烟5不吸烟13分期IIIA2IIIB3IV13王燕等,20065例III期患者中4例手术治疗,其中3例行术后辅助化疗,2例行胸部放疗8例为同时发生的脑转移(诊断NSCLC的1个月内发现的脑转移定义为同时发生)另10例患者从诊断NSCLC到发生脑转移中位时间5.5个月(2-43月)2023/4/733.18例吉非替尼的脑转移患者的疗效结果脑转移病变全身病变RR(%)DCR(%)RR(%)DCR(%)吉非替尼+放疗组(A)(n=12)25.083.333.358.3吉非替尼单药组(B)(n=6)33.310066.7100所有(n=18)27.888.944.472.22例一线治疗患者疗效均已PR,已分别治疗3个月和4个月1例鳞癌患者最好疗效为PR但14月后因PD而死啊王未观察到疗效与性别,年龄,病理类型,分期,吸烟,是否做过脑部放疗,既往化疗方案数目等临床特点有关王燕等,20062023/4/734.18例吉非替尼的脑转移患者的生存状况1年生存率(%)MST(月)中位TTP(月)吉非替尼+放疗组(A)(n=12)61.7145吉非替尼单药组(B)(n=6)100未达到13P0.1920.067不良反应N(%)皮疹5(27.8)腹泻2(11.1)乏力4(22.2)肝损1(5.6)虹膜炎1(5.6)王燕等,20062023/4/735.18例吉非替尼的脑转移患者结果分析高选择靶向人群?既往化疗次数?2个以上为一半,另一半为一线或二线治疗回顾性分析,样本量小结论吉非替尼对脑转移的控制不差于WBRT,但需要进一步随机临床研究证实王燕等,20062023/4/736.目的:观察吉非替尼+WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效材料和方法:2005年10月到2007年1月,21例初治的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究。全脑放疗40Gy/20次,吉非替尼250mg,口服1次/天。结果:ORR为81%,DCR为95%,mPFS10个月,mOS13个月,86%患者有皮疹,43%有腹泻,15%患者出现III级腹泻。结论:研究提示吉非替尼+WBRT有较好耐受性和好的初步疗效。吉非替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移ShenglinMa.etal.LungCancer200965198-203.2023/4/737.治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性NSCLC脑转移患者N=90吉非替尼250mg/m2N=45

吉非替尼250mg/m2

+WBRT40Gy/20f/4wN=45ORR吉非替尼单药对比吉非替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移—回顾性研究2023/4/738Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-914.392023/4/7Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9146.57m10.6m吉非替尼联合WBRT较吉非替尼PFS明显延长10.6月对6.57月

RR和DCR明显增高P<0.0001.EGFR突变亚组分析40Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9142023/4/7突变亚组:两组的DCR均超过80%.OS分析结果41Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9142023/4/723.4m14.83m吉非替尼联合WBRT较吉非替尼单药OS明显延长

(HR,0.43

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