关于异丙托溴铵用于围手术期慢阻肺的IV期研究课件

异丙托溴铵用于围手术期慢阻肺的IV期研究

IpratropiumbromideinPeri-OperativeCOPDstudy

(IPO-COPD

study,244.2514)慢阻肺是导致全球发病率和死亡率的主要原因1GOLD20162HalbertRJetal.Chest.2003May;123(5):1684-923Chan-YeungMetal.IntJTubercLungDis.2004Jan;8(1):2-14.欧洲及北美2：4-10%亚太3：6.3%慢阻肺并非是任何手术的绝对禁忌4慢阻肺常与其他疾病同时存在，包括心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等，并对疾病的进展产生显著影响3。慢阻肺患者手术风险增加我国40岁以上慢阻肺发病率为8.2%2。1刘入仓等.关于慢性阻塞性肺疾病发病的多因素分析.中外医学研究.2014;12(6):84-852张贤等.中心城区慢性阻塞性肺病现况调查.上海医药.2015;36(4)：44-453蔡柏蔷.应重视慢性阻塞性肺疾病的合并症问题.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):245-2474CelliBRetal.EurRespirJ2004;23:932–946慢阻肺发病的影响因素由大到小排序为：年龄＞慢阻肺家族史＞吸烟＞性别1手术风险增加肺功能影响术后肺部并发症1杨海玲.术前肺功能检查对非胸部手术慢阻肺患者术后肺部并发症的临床预测价值.实用医学杂志.2015;31(5):779-7822GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,2016反应性高张高阻状态：

引起围手术期肺部并发症反应性高张高阻状态：存在高危因素的患者，迷走神经张力增高、气道炎症反应导致气道高反应性、气道狭窄以及气道阻力增高，并引起一系列围手术期肺部并发症。王天佑.中华胸心血管外科杂志.2011;27(9):513-515术后肺部并发症和术后的心脏并发症同样重要，也一样常见。因此，术后肺部并发症是手术给COPD患者带来的关键风险1。为了预防术后肺部并发症，有临床症状和/或有运动能力受限的稳定期COPD患者，在手术前接受密切治疗，而且这些治疗手段应该和广为接受的给予不需要手术的稳定期COPD患者的治疗一样1。术前优化肺功能可降低术后并发症1,2术前优化肺功能可降低慢阻肺患者的术后并发症1GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,20162CelliBRetal.EurRespirJ2004;23:932–946雾化吸入异丙托溴铵（爱全乐®)

快速有效改善患者肺功能吸入治疗15分钟，肺功能即有显著改善，1-2小时可达峰值，持续作用时间达4-6小时COMBIVENTInhalationSolutionStudyGroup.Chest1997;112;1514-21.一项为期85-90天、在慢阻肺致支气管痉挛的患者中进行的对照试验中，应用爱全乐后15分钟肺功能显著改善（FEV1及FEF25-75%升高≥15%），1-2h达到峰值，且大多数患者维持4-6h研究目的评估雾化吸入异丙托溴铵在中国围手术期全麻慢阻肺患者中的疗效及安全性FEV1改善主要术后肺部并发症，FVC，PaO2

值、SaO2

值、PaCO2值安全性终点研究设计前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心的临床试验入选患者：共纳入192名40-80岁确诊为COPD的患者使用支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%拟行择期全麻下肺叶切除术或右肺两叶切除、肺段切除术的患者筛选评估后，患者1：1，随机分入异丙托溴铵试验组和对照组：吸入异丙托溴铵500µg（4ml）

qid（n=96）生理盐水4mlqid（n=96）

治疗时间：共11天（术前3天-手术当天-术后7天）手术当天给药次数可根据具体情况而减少，但应确保患者在手术当天至少接受两次研究药物的治疗全国10家研究中心研究设计第5-11天（术后）

第1–3天（术前）随访2周雾化吸入生理盐水4mlqid（n=96）

随机第3天

PFT第4天

第11天治疗结束次要研究终点：主要术后肺部并发症第4天手术（当天）

雾化吸入异丙托溴铵500µgqid（n=96）

筛选基线PFT*PFT:肺功能测试主要终点：FEV1的改变患者基线人口学信息异丙托溴铵安慰剂总数患者数【N（%）】96（100.0）94（100.0）190（100.0）性别【N（%）】

男性83（86.5）85（90.4）168（88.4）女性13（13.5）9（9.6）22（11.6）年龄【岁】人数9694190平均值63.462.462.9标准差最小值484141中位数63.062.062.0最大值767777年龄分组【N（%）】年龄<6029（30.2）29（30.9）58（30.5）年龄≥6067（69.8）65（69.1）132（69.5）急性支气管舒张剂反应【N（%）】是13（13.5）13（13.8）26（13.7）否83（86.5）81（86.2）164（86.3）患者基线人口学信息异丙托溴铵安慰剂总数身高【cm】人数9694190

平均值165.9168.6167.2标准差最小值146150146中位数167.5168.0168.0最大值183192192体重【kg】人数9694190平均值61.8064.0762.93标准差11.5811.6611.65

最小值40.045.040.0中位数60.0064.0062.00

最大值106.095.0106.0从基线到雾化治疗3天（术前1天）的FEV1改变--全分析集原始差距：153.9ml

雾化吸入异丙托溴铵安慰剂样本数平均值标准差最小值中位数最大值样本数平均值标准差最小值中位数最大值基线951871.4563.25601830.03300951958.7597.68201830.03920治疗3天942004.8593.78701935.03670891921.8629.34801890.04020治疗3天，较基线改变94136.5249.4-66090.0118089-17.4184.3-640-20.0490主要研究终点：

术前1天FEV1改变FEV1值(ml)从基线到雾化治疗3天（术前1天）的校正后FEV1改变（ml）--全分析集雾化吸入异丙托溴铵安慰剂FAS患者数量9595接受分析患者例数9489基线平均值（SE）1871.4（57.78）1958.7（61.31）校正后的治疗3天均值（SE）2004.8（56.65）1921.8（63.03）治疗3天较基线改变

平均值（SE）136.5（25.72）-17.4(19.53)

校正后*平均值（SE）169.9(29.07)15.0(29.35)95%可信区间(112.49,227.22)(-42.91,72.91)与安慰剂比较

校正后*平均值（SE）154.9(32.32)95%可信区间(91.08,218.63)

P值**<0.0001主要研究终点：

术前1天校正后FEV1改变与安慰剂比较，异丙托溴铵显著改善FEV1*校正基线，根据急性支气管舒张剂反应和年龄校正

**双侧P值FAS：全分析集154.9mlFEV1改变值（ml）研究终点结果汇总：

术前肺功能改善研究终点*较安慰剂调整后的差异95%CIP值FEV1(ml)154.9(91.08,218.63)<.0001FEV1(PPS)(ml)148.0(77.55,218.44)<.0001FVC(ml)51.0(-56.55,158.46)0.3509PaO2(mmHg)2.8(-1.54,7.07)0.2069SaO2(%)0.4(-0.19,0.93)0.1899PaCO2(mmHg)0.4(-0.72,1.55)0.4758*若无特别注释，终点分析方式为全分析集（FAS）PPS：符合方案集雾化吸入异丙托溴铵安慰剂SCS患者数量[N(%)]77（占本组80.2%）78（占本组81.3%）主要并发症总例数815Δ至少有一种并发症的患者人数[N（%）]8（10.4）14（17.9）分层1[有并发症的患者（患者总人数）]0（4）1(3)分层2[有并发症的患者（患者总人数）]0（7）3(8)分层3[有并发症的患者（患者总人数）]2(20)2(22)分层4[有并发症的患者（患者总人数）]6(46)8(45)与安慰剂比较CMH检验统计量*1.82P值**0.1779次要研究终点：

术后3周主要术后肺部并发症术后3周主要术后肺部并发症--完成手术集Δ安慰剂组1例患者发生了2次PPCs（术后肺不张和肺炎）*CMH检验是根据患者对急性支气管舒张剂的反应和患者年龄来分层的

**双侧P值PPC：术后肺部并发症；SCS：完成手术集主要PPCs(%)降低42%P>0.05术后3周主要术后肺部并发症--完成手术集雾化吸入异丙托溴铵安慰剂P值SCS患者例数[N]7778肺炎例数211至少患有一项为肺炎的患者例数[N(%)]2（2.6）11（14.1）0.022肺不张例数54至少一项肺不张患者例数[N(%)]5（6.5）4（5.1）0.745急性呼吸衰竭总例数10至少有一项急性呼吸衰竭的患者例数[N(%)]1（1.3）0（0.0）0.328术后3周主要肺部并发症主要术后肺部并发症（%）FEV1的改善和术后肺炎减少具有相关性*校正基线，根据急性支气管舒张剂的反应和年龄校正**双侧P值雾化吸入异丙托溴铵*安慰剂*SCS患者例数[N(%)]77(100.0)78(100.0)主要并发症例数919至少有一种并发症的患者人数[N（%）]9（11.7）17（21.8）分层

1[有并发症的患者（患者总人数）]0（4）1(3)分层2[有并发症的患者（患者总人数）]0（7）4(8)分层3[有并发症的患者（患者总人数）]2(20)2(22)分层4[有并发症的患者（患者总人数）]6(46)10(45)与安慰剂比较CMH检验统计量*2.82P值**0.0932其他研究终点：

术后3周任何术后肺部并发症任何PPCs(%)下降46%Cochran-Mantel-Haenszel分析：术后3周任何肺部并发症--完成手术集异丙托溴铵N(%)安慰剂N(%)患者例数96（100.0）94（100.0）出现任何不良事件患者例数35（36.5）36（38.3）出现严重不良事件的患者例数4（4.2）4（4.3）研究者定义的药物相关不良事件的患者例数0（0.0）0（0.0)不良事件导致停药的患者例数3（3.1）2(2.1)出现其他显著不良事件的患者例数（根据ICHE3）1（1.0）1(1.1)出现严重不良事件的患者例数5（5.2）4(4.3)致死性0（0.0）1(1.1)即刻威胁生命2（2.1）1(1.1)持续或显著的残疾/能力丧失0（0.0）0（0.0）需要住院治疗0（0.0）0（0.0）需要延长住院治疗时间3（3.1）3（3.2）先天性异常/出生缺陷0（0.0）0（0.0）其他0（0.0）0（0.0）注：

1.患者可能具有符合多个严重度标准的不良事件

2.不良事件是指根据ICHE3定义的导致剂量永久减量或停药的不良事件不良事件概况系统器官类首选术语异丙托溴铵N(%)安慰剂N(%)患者例数96（100.0）94（100.00)出现严重不良事件的患者例数5（5.2）4(4.3)心脏疾病0（0.0）1(1.1)心脏骤停0（0.0）1(1.1)一般病患及用药部位的情况1（1.0）0（0.0）发热1（1