强化降脂在临床实践中的益处

强化降脂在临床实践中的益处临床实践中强化降脂的益处：证据何在?急性冠脉综合症：早治疗，早获益？降低LDL-C和升高HDL-C的重要性降低hs-CRP真的很重要么？强化降脂治疗：安全性和有效性PTCA术后的临床结果1008060402001032547698111012术后年数RoygrokPNetal.JAmCollCardiol.1996;27:1669-1667无相关事件发生的患者比例（%）死亡死亡/心梗死亡/心梗/CABG死亡/心梗/CABG/再次PTCA58岁的男性前壁心肌梗死患者的动脉造影和血管镜影像在非罪犯段10-12检出多个“易损”斑块在非罪犯段1-7检出多个“易损”斑块多数ACS患者有多个易损斑块ReprintedwithpermissionfromAsakuraM,etal.JAmCollCardiol.2001;37:1284-1288.探测到红色血栓罪犯损伤(#8)炎症与动脉粥样不稳定斑块Adapted

fromFalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.稳定型不稳定型血管腔内皮组织血小板薄壁纤维帽厚壁纤维帽炎性细胞脂质核急性冠脉综合症：概览薄壁帽炎症反应剪切力大脂质核内皮功能障碍血管痉挛血栓斑块不稳定破裂Fusteretal.NEnglJMed.1992;326:242-250.Thérouxetal.Circulation.1998;97:1195-1206RRR瑞典全国AMI术后患者临床结果登记：

他汀类的疗效和血运重建MI后的死亡率400300200100死亡率%543210无(12,313)仅他汀类治疗*(4,707)14天内血运重建(1,525)14天内血运重建+他汀类治疗*(760)34%(p<0.001)46%(p<0.001)64%(p<0.001)*74%辛伐他汀StenestrandUetalJAMA2001;285(4):430-436,StenestrandUetalXXIIEuropeanSocietyofCardiologyAnnualCongress,AmsterdamAugust2000.(天)0他汀类停药：增加ACS患者心血管事件风险Circulation2002;105:1446-1542.他汀类停药未使用他汀类他汀类继续使用30天随访期事件发生率%(死亡和MI率)031821242730691215事件发生率%月普伐他汀40mg(26.3%)阿托伐他汀80mg(22.4%)16%RRR(2年)(p=0.005)302520151050PROVE-IT主要终点NEnglJMed2004;35016%AtoZ临床试验：设计比较ACS接受早期辛伐他汀强化治疗(40/80mg)与延迟辛伐他汀一般治疗(20mg/安慰剂)的疗效AggrastattoZocorTrial,JAMA2004;292:1307-16.跟踪研究24个月.主要复合终点:CV死亡+非致命性MI+卒中+ACS复发再次住院.N=4500;在获得他汀类对ACS有良好效果的数据后结束临床试验,事件数=652ZOCOR80mgZOCOR20mgZOCOR40mg安慰剂在ACS5天内随机分组Mo4Mo24Mo1强化治疗一般治疗ACS病例N=44970 稳定12个小时AggrastattoZocortrialJAMA.2004;292:1307-16.安慰剂/辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/d20150510事件发生率(%)40812162024总体RRR达到11%

HR=0.89(0.76-1.04)P=0.14随机分组后的时间(月)25%RRR

P=0.02AtoZ临床试验：主要复合终点A-Z与PROVE-IT结果的比较

(4个月至试验结束时的数据)及其安全性A-ZPROVE-IT据A-Z的定义，主要终点的下降0.76(P=0.03)0.83(P=0.14)据PROVE-IT的定义，主要终点的下降0.86(P=0.07)0.86(P=0.06)仅包括死亡/MI0.75(P=0.03)0.88(P=0.33)ALT(>3ULN)0.4%(S20mg)0.9%(S80mg)1.1%(P40mg)3.3%(A80mg)CK(>10ULN)0.04%(S20mg)0.4%(S80mg)0.1%(P40mg)0,15%(A80mg)Circulation2006;113:1406-1414强效降低LDL，斑块随之减退BL3mo15moJensenetal.,Circulation110:265-270,2004%斑块+中膜的变化LDL-C(mg/dL)IVUSp<0.001p<0.001n=40男性40mg辛伐他汀辛伐他汀(20和80mg)能使斑块缩小LDL-C>100mg/dLLDL-C100mg/dLLDL-C>100mg/dLLDL-C100mg/dLn=19n=34n=24n=11p=0.027p=0.036大动脉颈动脉血管壁的面积变化%Cortietal.,JACC46:106-12,2005MRI风险因子模型:炎症作为成因炎症标志物作用的2个模型CVD=心血管疾病.AdaptedfromPearsonTAetal.Circulation.2003;107:499511,withpermissionfromLippincottWilliamsandWilkins.风险标志模型:炎症并非成因传统的风险因子炎症标志物动脉粥样硬化CVDCVD传统的风险因子炎症标志物炎症标志物动脉粥样硬化ACS30天后，根据hsCRP水平分层，统计的累积死亡率Circulation.2006;114:281-288.AtoZ临床试验：hsCRP和2年内的

心血管事件30天后随访(天)累积死亡率%根据hsCRP/LDL-C的结果：

AtoZ与PROVE-ITAtoZ试验4个月时根据hsCRP和LDL-C水平统计的累计死亡或MI率Circulation.2006;114:281-288.PROVEIT试验30天时根据hsCRP和LDL-C水平统计的累积死亡或MI率NEnglJMed2005;352:20-8.(hsCRP:mg/L;LDL-C:mg/dL)4个月后随访(天)随访(年)动脉粥样硬化脂蛋白与炎症反应：

我们能获得什么启示？高LDL-C水平是形成动脉粥样硬化的一个主要风险因子.1炎症反应在动脉粥样硬化形成过程中的所有阶段都在发挥作用.2,3炎症标志物水平上升表明可能发生了动脉粥样硬化病变.3与已明确的血脂风险因子相比,是否它们能独立预示风险还未明确.AtoZ试验中高剂量辛伐他汀治疗，使hsCRP水平在ACS后自然减退的基础上有进一步的下降.1.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227239.2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115126.3.HanssonGK.NEnglJMed.2005;352:16851695.脂蛋白与动脉粥样硬化有关1–5LDL-C1.CarmenaR,etal.Circulation.2004;109(SupplIII):III-2-III7.2.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227-239.

3.HommaY.JAtherosclerThromb.2004;11:265-270.4.BothamKMetal.CurrPharmDes.2005;11:3681-3695.5.GrootPHEetal.ArteriosclerThromb.1991;11:653662.HDL-C(负相关)ApoB/Non-HDL-CVLDL小而密的LDL颗粒脂蛋白残粒乳糜微粒残体(餐后高脂血症)HDL-C与CHD风险的关系CastelliWP.CanJCardiol.1988;4(supplA):5A–10A.

无论LDL-C处于何种水平,HDL-C都与CHD风险呈负相关.CHD风险LDL-C,mg/dL0.01.02.03.010016022085654525Framingham研究HDL-C,mg/dLPROCAMHDL水平与CHD发生率的相关性*HDL-胆固醇(mg/dL)*6年中每1000例CHD发生率%AssmannG,SchulteH,vonEckardstein,HuangY.Atherosclerosis1996;124(suppl):S11-S20.受体受体受体运转蛋白胆固醇摄入胆固醇逆向转运肾上腺生殖腺巨噬泡沫细胞辛伐他汀与阿托伐他汀的疗效比较：HDL-C和ApoA-I*:p<0.05;***:p<0.001CurrentMedicalResearchandOpinionVol.17,No.1,2001,43-50HDL胆固醇辛伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀HDL-C应该作为一个治疗的靶点目前在对血脂异常的治疗中，特别推荐将LDL-C作为治疗的主要靶点.1在血脂异常的管理中，HDL-C被认为是一个二级靶点.1HDL-C能促进组织中胆固醇的逆向转运，并能转运抗氧化酶以破坏促炎症脂质.

有多种药物在临床应用时，显示具有升高HDL-C水平的作用.2

辛伐他汀能使HDL-C水平升高大约6-10%.1.NationalCholesterolEducationProgram.NationalInstitutesofHealth.NIHPublicationNo.01-3670.May2001.

2.AssmannGetal.Circulation.2004;109(supplIII):III-8–III-14.CV=心血管.从4S到IDEAL研究4S：辛伐他汀在CHD和

高胆固醇血症患者中的临床疗效ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroupLancet1994;344:1383-1389;

KjekshusJetalAmJCardiol1995;76:64C-68C;Dataonfile,MSD.–50–40–30–20相对风险(%)–100总死亡率主要冠脉事件冠脉死亡率心血管病死亡率–30%p=0.0003–34%p<0.00001–42%p=0.00001–35%p<0.0001*标示区域与各部分的统计数据成比例HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.HPS辛伐他汀对死亡率的影响

辛伐他汀

安慰剂

较好

较好风险下降17%

p<0.0001p=无显著性差异风险下降13%

p=0.0003

死因

心血管事件

冠脉

其他非心血管事件总体0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4风险比与95%CI**包括冠脉与非冠脉血运重建HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.患者比例%015510安慰剂(n=10,267)辛伐他汀(n=10,269)RR=27%p<0.0001主要冠脉事件11.8%8.7%卒中5.7%4.3%血运重建*11.7%9.1%RR=25%p<0.0001RR=24%p<0.0001HPS主要心血管事件发生相应事件的患者人数12128985854441205939HPS辛伐他汀对卒中的影响卒中病因所有卒中

缺血

出血

原因不明任何主要

心血管事件*风险下降25%

p<0.0001风险下降24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4风险比与95%CI

辛伐他汀

安慰剂

较好

较好*主要心血管事件包括非致死性MI,冠心病死亡,血运重建,和卒中.HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.

心脏保护研究(HPS)

随着时间的推移改变他汀治疗模式**Overallstudyaveragecompliance:simvastatin85%;placebo17%averagenonstudystatinuseHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.4%020406080100随访年他汀治疗病人%辛伐他汀安慰剂13589%84%17%82%32%(n=10,107)(n=9664)(n=9563)(n=7370)(n=7225)(n=10,088)HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22.4.8%5.1%0123546辛伐他汀40mg/天(n=496/10,269)安慰剂(n=520/10,267)患者比例%心脏保护研究(HPS)

因任何不良事件而退出的比例参数 辛伐他汀40mg安慰剂

(n=10,269)(n=10,267)ALT上升2x–4xULN

139(1.35%) 131(1.28%)>4xULN 43(0.42%) 32(0.31%)CK上升4x–10xULN 19(0.19%) 13(0.13%)>10xULN 11(0.11%) 6(0.06%)肌病

(肌肉症状+CK>10xULN)未有横纹肌溶解

(CK40xULN) 5(0.05%) 1(0.01%)横纹肌溶解(CK>40xULN)5(0.05%) 3(0.03%)ALT=丙氨酸转氨酶;CK=肌酸激酶;ULN=正常值上限.

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22.心脏保护研究(HPS)

安全性监测治疗组中LDL-C的变化FinalScreen031224364860P<0.001Baseline4.03.53.02.52.01.5MeanLDL-C(mmol/L)406080100120140160研究随访（月）平均LDL-C(mg/dL)阿托伐他汀

10mg(n=5006)阿托伐他汀

80mg(n=4995)双盲期间平均血脂水平，mg/dl(mmol/L)LDL-C胆固醇总浓度甘油三酯HDL-C10mg101(2.6)178(4.6)156(1.8)47(1.2)80mg77(2.0)150(3.9)132(1.5)47(1.2)126(2.5)101(2.0)7(0.1)3(0.1)155(3.1)127(2.5)8(0.2)2(0.0)心血管事件CHD死亡卒中死亡出血性卒中死亡284(5.7)282(5.6)总体死亡率患者数量(%)127(2.5)75(1.5)9(0.2)43(0.9)阿托伐他汀

10mg(n=5006)158(3.2)85(1.7)15(0.3)58(1.2)非心血管事件癌症创伤其他阿托伐他汀

80mg(n=4995)n组间的的总体死亡率没有显著性差异并非由单一死因（身体系统）或病理进展、或单一癌症类型所致n治疗组间任一死因都未显示有统计学的显著差异死亡率新英格兰医学杂志社论“直到每天80mg剂量阿托伐他汀的安全性和有效性得到确认，否则患者和医生还是有必要细致地权衡心血管事件风险的下降的获益，包括心梗和中风，以及伴随的残疾与非心血管原因死亡风险上升的不确定性。”BertramPittNEnglJMed2005;WebsiteMarch11阿托伐他汀

80mg/day若24周时LDL<40mg/dL，可以将剂量减至40mg/天n=4,439IDEAL试验：研究设计辛伐他汀20mg/天若24周时胆固醇>190mg/dL可以将剂量上升至40mg/天n=4,4498,888例≤80岁的患者，均有明确的MI病史，且在康复期间适合用他汀类进行治疗JAMA294:2437-45,2005IncrementalDecreaseinEndpointsthroughAggressiveLipidLoweringIDEAL通过试验过程中的LDL-C水平推测MCE风险05101520252.6风险率风险率(%)Atorva80Simva20Mmol/L试验过程中LDL-C水平IDEAL试验：主要终点主要冠脉事件在阿托伐他汀组的发生率为9.3%，在辛伐他汀组为10.4%.主要冠脉事件发生率*(%)p=0.07%*主要冠脉事件定义为冠脉死亡,非致死性急性MI入院治疗，或心跳骤停后复苏.JAMA294:2437-45,2005LDL(mg/dL):基线=121Atorva80=81Simva20=1049.310.4036912阿托伐他汀辛伐他汀IDEAL试验：主要终点%p=NSp=0.02p=0.90在各主要终点中，CHD死亡或心脏骤停复苏没有明显差异，而非致死性MI在阿托伐他汀组的发生率则较低。JAMA294:2437-45,2004.00.27.202468CHD死亡心脏骤停复苏非致死性MIAtorvastatinSimvastatinIDEAL试验：严重的不良事件

肝酶升高与肌痛相同，都是较多的发生在阿托伐他汀组。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001肝酶升高和肌痛(%)JAMA294:2437-45,20052.2%0.97%1.1%0.11%0%1%2%肝酶升高肌痛AtorvastatinSimvastatinIDEAL–用药情况的变化辛伐他汀阿托伐他汀用药量逐步改变20mg40mg24%用药量逐步改变80mg40mg13%停止服药7%14%换用其他的他汀类药物8.8%14.5%换用阿托伐他汀2.8%换用辛伐他汀8.2%JAMA294:2437-45,2005与HPS结果一致CTT(荟萃)LDL-C降低1mmol/L的获益总死亡率12%冠脉死亡19%非致死性MI26%首次卒中17%主要心血管事件21%主要冠脉事件23%首次冠脉血运重建24%HPSLDL-C降低1mmol/L的获益总死亡率13%冠脉死亡18%非致死性MI27%首次卒中25%主要心血管事件24%主要冠脉事件27%首次冠脉血运重建24%Lancet2005;366:1267-78Lancet2002;360:7-22降脂试验：

(14项临床试验的荟萃分析,90056例患者和4.7年随访)关键结论基线风险的评估应该根据所有类型的闭塞性血管事件，而并不是仅仅针对冠脉事件。心血管风险的下降与LDL-C的绝对下降值成正比例。因而他汀类的治疗目标应该是获得LDL-C水平的绝对下降，而并非满足于达到某一特定的LDL-C水平。对于5年内任意种类主要心血管事件的高危患者，LDL-C持续下降能够使其在临床结果上取得极大的改善，并可能使公共卫生体系由此获益。Lancet2005;366:1267-78他汀类强化治疗与一般治疗的对比：

我们能从中了解到什么？

(关于AtoZ,PROVE-IT,TNT,IDEAL的荟萃分析;27548例患者)他汀类在临床实践中尚未得到充分应用。大约40%-50%的患者，虽然具有明显的心血管疾病特征，依据美国国家胆固醇教育计划(NCEP)III期指南也适合以他汀类药物进行治疗，但他们并未采取此项治疗方案。对“实际”的临床用药量的研究，显示在高危人群中他汀类的用药量明显不足，(例如10mg辛伐他汀或普伐他汀)，这就可能导致LDL下降幅度很小，同时也没有显示可以降低临床事件。必须确保患者服用合适的，循证医学证实的药物剂量JACCVol.48,No.3,2006August,2006:438–45备用资料血脂治疗靶点BarterandKastelein,JACC47:492-99,2006肝X型受体ABCA1其他RCT活化剂HMGCoA烟酸贝特类PPARsChol吸收抑制剂ApoB阻断HDL类似物ACAT抑制LPL活化剂受体配体肝脏VLDL或乳糜微滴成熟的胆固醇外流*外周细胞氧化修饰肠强化治疗的早期获益(0-4个月)早期获益的因素A-ZPROVE-ITACS患者的入院时间3.7天5.7天随机分组前，ACS患者PCI的比例(按入院地点)44%70%双重目标：LDL-C<70mg/dL和CRP<2mg/L1m:24%4m:36%1m:44%4m:41%Circulation.2006;113:1406-14144个月后,2组临床试验达到LDL-C<70mg/dL和CRP<2mg/L双重目标的患者比例基本类似.AtoZ和ACS(荟萃)分析JAMA.2006，295(17):2046-205612RCTs(荟萃)分析:ACS患者早期接受他汀类治疗，4个月内并未显示总死亡,心梗和中风有明显的下降,与A-Z研究的结果一致.强化治疗的长期(4-24个月)受益A–Z(HR)PROVE-IT(HR)2组比较pA–Z主要终点0.760.830.63PROVE-IT主要终点0.860.861.0死亡/MI比例0.750.880.40Circulation.2006;113:1406-1414从第4-24个月,2组临床试验的结果基本类似.临床试验期间的受益情况A-ZPROVE-ITLDL-C差数(mg/dL)14(77-63)33(95-62)强化治疗获益11%16%*A–Z和PROVE–IT的受益情况基本类似.

与采用高剂量阿托伐他汀治疗的患者相比，高剂量辛伐他汀治疗患者可以获得HDL-C相对更大幅度的升高.Circulation.2006;113:1406-1414LDL-C和CRP的结果A.比较AtoZ和PROVEIT中的LDL水平。基线水平:AtoZ为112mg/dL，PROVEIT为106mg/dL.B.比较AtoZ和PROVEIT中的CRP水平。CRP值(mg/L)以对数形式表示。基线水平:AtoZ为20mg/L，PROVEIT为12mg/L.Circulation.2006;113:1406-1414他汀类RCT患者人数主要终点RRRp文献辛伐他汀4S(CHD伴高水平TC)4444(Sim20-40v.s.Plac)总体死亡率-30%0.0003Lancet1994:344:1383-89HPS(CHD/其他动脉病变/DM)20536(Sim40v.s.Plac)总体死亡率;主要心血管事件-13%;-24%0.0003;0.0001Lancet2002;360:7–22阿托伐他汀ASCOT-LLA(高血压)10305(Ato10v.s.Plac)非致死性MI和CHD死亡-36%0.0005Lancet2003;361:1149–58.CARDS(DM)2838(Ato10v.s.Plac)首次急性CHD事件,冠脉血运重建和卒中-37%0.001Lancet2004;364:685–96ASPEN(DM,DM&CHD)2410(Ato10v.s.Plac)心血管死亡，非致死性MI，UA再次入院，心脏骤停复苏，血运重建，冠状动脉旁路手术,非致死性卒中-10%0.34DiabetesCare29:1478–1485,20064D(DM&血液透析)1255(Ato20v.s.Plac)心血管死亡,非致死性MI和卒中-8%0.37NEnglJMed.2005;353:238-48普伐他汀WOSCOP(中-高水平TC)6595(Pra40v.s.Plac)非致死性MI和CHD死亡-31%<0.001NEnglJMed1995;333:1301-7.LIPID(CHD&中-高水平TC)9014(Pra40v.s.Plac)CHD死亡-24%<0.001NEnglJMed1998;339:1349-57CARE(CHD&中等水平TC)4159(Pra40v.s.Plac)致死性冠脉事件或非致死性MI-24%0.003NEnglJMed1996;335:1001-9PROSPER(老年人)5804(Pra40v.s.Plac)冠脉事件,非致死性MI,非致死性/致死性卒中-15%0.014Lancet2002;360:1623–30ALLHAT-LLT(CHD/非CHD,较低水平LDL-C/TG)10355(Pra40v.s.Plac)总体死亡率-1%0.88JAMA.200