络病理论指导心脑血管病变治疗研究进展课件

络病理论指导心脑血管病变研究的新进展2007年2月27日，美国食品药品管理局(FDA)新发布了一项与中医药密切相关的指导性文件草案：《补充和替代医学产品及FDA管理指南》草案认同(WholeMedicalSystems)－－传统中医药学是整体医学“有完整理论和实践体系，与对抗疗法（西方主流医学传统疗法）独立或平行发展而来”美国FDA认同传统中医药学是整体医学在美国《药理学》杂志上发表中药通心络显著降低血脂水平，稳定兔的易损斑块动物模型通心络降低斑面积和斑块负荷各实验组兔血管内超声(IVUS)检测斑块负荷，又称斑块的狭窄率，指斑块横截面积与内弹力膜面积的比值。斑块负荷越少，斑块越稳定。YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12与自然消退组相比，**p<0.01与自然消退组相比，**p<0.01012345****自然消退组通心络组辛伐他汀组斑块面积(mm2)00.10.20.30.40.5****自然消退组通心络组辛伐他汀组斑块负荷(％)通心络增加斑块纤维帽厚度各实验组腹主动脉斑块纤维帽厚度检测YunzhangetalAmJPhysiol,2009,1200.10.20.30.4****自然消退组通心络组辛伐他汀组与自然消退组相比，**p<0.01纤维帽厚度通心络通过增大纤维帽的厚度，从而增强斑块的稳定性。牛津斑块研究(TOPS)证实，纤维帽的厚度与与斑块的易损性呈负相关，即纤维帽越厚，斑块越稳定。通心络减少斑块内巨噬细胞含量各组实验组腹主动脉斑块内巨噬细胞含量自然消退组辛伐他汀组通心络组YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12巨噬细胞是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的关键因素，斑块中巨噬细胞的活化可使纤维帽崩解、软化，从而使斑块趋于破裂。研究证实，通心络能够降低斑块内巨噬细胞的含量。注：图中褐色部分为斑块内巨噬细胞通心络显著抑制斑块内炎症反应与第10周相比,*P<0.05,**P<0.01.与16周相比,#P<0.05,##P<0.01.与A组相比,△P<0.05,△△P<0.01.与E组相比,$P<0.05,$$P<0.01通心络抑制高敏C反应蛋白、单核细胞趋化因子、氧化低密度脂蛋白、可溶性细胞间粘附分子和血管细胞粘附分子等多种炎性因子表达，通心络能够抑制斑块内炎症反应，具有明确的抗炎作用。YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12稳定斑块的量效关系和分子机制血清学检测影像学检测免疫组化RT-PCR易损程度TC↓、TG↓LDL↓、HDL↑声学密度↑、斑块面积↓斑块负荷↓、纤维帽厚度↑炎性因子↓、LOX-1↓巨噬细胞↓脂质沉积↓胶质含量↑平滑肌肌动蛋白↑易损指数↓、斑块破裂率↓调脂作用形态结构组织构成抗炎作用稳定程度YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12通心络稳定斑块的主要作用机制不稳定斑块稳定斑块调脂抗氧化抗炎YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12美国生理学杂志发表的编辑部评论题目：传统中医药对现代医学的挑战！美国《生理学杂志》发表编辑部评论

传统中医药对现代医学的挑战张蕾等人关于通心络稳定斑块的研究的确令人感兴趣，该研究无容置疑的发现支持作者的结论，即通心络减少斑块破裂的发生率通心络在此领域中具有潜在的临床价值目前看来，通心络是一个稳定配方，有望成为斑块稳定剂应用通心络胶囊干预颈动脉斑块的前瞻性随机双盲多中心临床研究CarotidArteryPlaqueInterventionwithTongxinluoCapsule—CAPITALStudyWHO国际临床试验注册号：ChiCTR-TRC-00000212卫生部临床学科重点，卫生部重大专项随机双盲、安慰剂对照、多中心循证医学研究

颈动脉斑块的通心络干预研究小结现有抗动脉粥样硬化药物只是针对斑块形成的某一方面通心络能够稳抑制各种炎性因子的表达，具有明确抗炎作用理想抗动脉粥样硬化药物应具有调脂、抗炎、抗氧化全面作用临床研究证实，通心络能够有效抑制动脉粥样硬化的发展通心络降低TC、TG、LDL，升高HDL，具有全面调脂作用通心络能够降氧化低密度脂蛋白受体水平，具有抗氧化作用整合调节——从“抗律”到“调律”的思维转变心律失常药物干预新策略1910s1950s奎尼丁普鲁卡因胺1960s利多卡因1980s普罗帕酮CAST试验19891990sIII类药物心律失常药物治疗进展

使失调的功能恢复平衡保护正常功能不受损害调律“调律”—治疗新思维离子通道非离子通道参松养心胶囊—“调律”的代表方

络病理论指导下，以“温清通补”为治则的组方，达到“快慢兼治”的疗效由于提高心率，治疗快速性心律失常不至于导致心动过缓对无药物治疗的慢快综合征，窦缓伴早搏、窦缓伴房颤等复杂性心律失常有效对目前还没有安全有效药物的心衰伴心律失常有效心律失常疗效安全性改善心室重构等同卡托普利心律失常伴心衰唯一经循证医学临床研究证实快慢兼治心律失常中成药n=1467器质性早博n=298功能性早博n=89阵发性房颤n=232缓慢心律失常n=115减少早搏频次减少房颤频次提高缓慢心率n=2355未见心脏不良反应改善心室重构，保护心功能参松养心胶囊治疗非器质性室性早搏

疗效确切0wk/8wk早搏变化值非器质性室性早搏减少次数（%）非器质性室性早搏总有效率

参松养心胶囊治疗8周，74.2%患者室性早搏次数与基线值相比减少50%以上，与安慰剂（28.9%）相比，有显著性差异，P＜0.001(n=83)(n=89)

参松养心胶囊治疗阵发性房颤的疗效

与心律平相当

与基线相比，三组均显示在4wk、8wk时房颤症状发作频率下降，组间比较无显著差异（p＞0.05）；三组总体疗效比较，均有效，但组间未见明显差异，p＞0.05.房颤总体疗效（%）文献资料：CHKD(2005－2007)收录参松养心研究论文102篇，其中英文文献2篇。排除标准：动物实验、非随机对照试验、个案报道、综述及专家的讨论等。纳入标准：与慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克等随机对照研究31篇。病例数量：参松养心组1609例，西药对照组1404例，共3013例。参松养心胶囊具有良好的安全性，未见心脏不良反应调节心脏钠、钾、钙多离子通道3调节自主神经，改善窦房结功能，促进心肌电传导4改善心肌供血，抑制心室重构，保护心功能5

【参考文献】3.ChineseMedicalJournal2007;120(12):1125-1131

4、ChineseMedicalJournal2009;122(13):1539-15435.中华医学杂志2008年第88卷45期唯一具有多离子通道和非离子通道整合调节作用的中成药

明显抑制Ik电流明显抑制Ik1电流

明显抑制Ito电流调节心脏多离子通道作用类似胺碘酮但无胺碘酮的副作用北京阜外医院浦介麟.中华医学杂志，2007，87（14）：995－998.32与洋地黄类药（地高辛）对照，强心作用－明显改善犬心衰模型血流动力学（P＞0.05）显著增加左室心肌收缩力(LVMCF)与速尿对照利尿作用－明显增加尿量，减少尿渗量降低肾脏水通道蛋白2（P＜0.01）尿量尿渗量与雷米普利对照抑制RAAS－明显抑制AngII（P＜0.01）芪苈强心治疗慢性心衰作用研究与β-受体阻滞剂美托洛尔对照，抑制心室重构—明显降低全心质量指数及脑钠肽水平（P＜0.05）

通络干预刘建勋,等,疑难病杂志,2007,6(3):141-143宋优,等.中国免疫学杂志,2007,23:806-810李佳等.中国实验诊断学，2009，13（2）：170-172李彦红,等.中国药物与临床.,2009，9（8）：705-706强心作用－明显改善犬心衰模型血流动力学与洋地黄类药（地高辛）对照中国中医科学院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志，2007，6（3）：199－201显著增加左室心肌收缩力(LVMCF)显著升高左室内压峰值(LVSP)显著升高左室压最大上升速率(dp/dtmax)显著降低左室舒张末期压(LVEDP)与地高辛无差异，P＞0.05利尿作用－芪苈强心明显增加尿量，减少尿渗量与速尿对照4周末模型组大鼠尿量较假手术组显著降低，尿渗量增加（P＜0.01）。芪苈强心各剂量组大鼠尿量较模型组尿量显著增加，尿渗量显著减少（P＜0.01）；速尿组大鼠尿量也显著增加，尿渗量显著减少（P＜0.01，）。尿量尿渗量南方医科大学附属南方医院许顶立教授芪苈降低肾脏髓质AQP2基因及蛋白表达速尿上调AQP2基因及蛋白表达定量PCR显示，模型组大鼠AQP2基因表达较假手术组升高152%，芪苈强心小中大剂量组较模型组分别降低18%、25%、37%，差异有统计学意义（P＜0.01）；速尿组表达较模型组增高16%，差异有统计学意义（P＜0.01）。免疫印迹法显示，模型组AQP2蛋白表达较假手术组显著增高，芪苈强心胶囊治疗后表达均显著降低，速尿组大鼠脏AQP2蛋白的表达显著增加（P＜0.01）。定量PCR免疫印迹南方医科大学附属南方医院许顶立教授芪苈强心降低肾脏水通道蛋白2（AQP2）的表达速尿上调AQP2表达各组大鼠肾脏髓质AQP2免疫荧光表达，假手术组肾脏表达很少，模型组表达明显增加；芪苈强心组较心衰组表达减少，速尿组表达增加。提示：芪苈强心与速尿均具有显著利尿作用，但其作用靶点不同，芪苈强心不出现速尿“利尿剂抵抗”及进一步导致神经分泌激活的副作用。QL中剂量组QL小剂量组速尿组假手术组心衰组QL大剂量组南方医科大学附属南方医院许顶立教授慢性心衰芪苈强心利尿的同时阻断神经内分泌激活与速尿加重神经内分泌失调不同神经内分泌激活精氨酸加压素分泌增加肾脏水通道蛋白过表达促进集合道对水重吸收尿量减少，尿渗量增加水钠潴留速尿加重改善芪苈强心抑制改善长期单纯利尿加重神经内分泌失调芪苈强心利尿的同时阻断神经内分泌恶性循环南方医科大学附属南方医院许顶立教授明显抑制AngII-TGFβ1信号通路激活（与雷米普利对照）

吉林大学中日联谊医院心内科杨萍大剂量芪苈强心优于雷米普利（P﹤0.01）假手术组心衰组雷米普利组QL大剂量组QL小剂量组明显抑制血清中血管紧张素II水平的表达假手术组心衰组雷米普利组QL大剂量组QL小剂量组

TGF-β1298bpβ-actin359bp降低心脏梗塞区心肌的TGF-β1基因的表达大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P＞0.05）*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001降低心脏梗塞区心肌的periostin基因的表达

（与雷米普利对照）

吉林大学中日联谊医院心内科杨萍大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P＞0.05）

periostin206bp

β-actin

359bp00.10.20.30.40.50.60.70.80.9shamMI-controlMI-ramiprilMI-largeMI-smallperiostin/β-actin*********************

假手术组心衰组雷米普利组QL大剂量组QL小剂量组*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001降低心脏梗塞区心肌的胶原-I含量及基因表达（与雷米普利对照）吉林大学中日联谊医院心内科杨萍大剂量芪苈强心与雷米普利下调胶原的作用相当（P＞0.05）

假手术组心衰组雷米普利组QL大剂量组QL小剂量组假手术组心衰组雷米普利组QL大剂量组QL小剂量

collagenI

704bp

β-actin359bp心肌胶原－I含量心肌胶原－I基因表达与ACE1类药物（雷米普利）对照心肌梗死血管紧张素II－转化生长因子β1（AngII-TGFβ1）信号通路激活Periostin（基质蛋白）表达结合胶原蛋白胶原合成与成熟心肌纤维化、心室重构芪苈强心吉林大学中日联谊医院心内科杨萍通过抑制血管紧张素II－转化生长因子β1信号通路减少胶原合成，改善心室重构MMP-2MMP-990KD70KD55KD*#*#**

降低心肌基质金属蛋白酶活性，抑制心室重构梗死对照组假手术组芪苈强心组廖玉华，中国分子心脏病学杂志2007，8（7）：201-204芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性，减少细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。*P<0.05vsSham。#P<0.05vsMI明显降低全心质量指数，减轻心室重构降低脑钠肽(BNP)水平，干预神经内分泌激活（与β—受体阻滞剂美托洛尔对照）★﹡﹡﹡与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)，p<0.05；与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降，p<0.01，显著优于美托洛尔组，p<0.05。西安交通大学一附院马爱群教授﹡﹡★各组BNP水平均较正常组升高，P均<0.05；治疗后与治疗前比较，心衰组进一步升高，芪苈组降低，P均<0.05。山西医大第二医院心内科王凤芝教授中国药物与临床2009，8（8）705—706明显降低扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠BNP水平中国首个被国际权威杂志认可

具有免疫调节、抑制心室重构作用的复方中药

《细胞免疫》杂志

·USA

SCI收录影响因子1.893

芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子的免疫调节结果显示急性心肌梗死时心肌炎症反应介导心室重构芪苈强心改善急性心肌梗死时心肌炎症介导心室重构芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子具有免疫调节作用XiaoH,…LiaoYH,etal.CellImmunol.2009;260(1):51-5.华中科技大学协和医院心研所廖玉华教授IOD/AreaTNF-αIL-10LymphocytescountMIMI-QS1w4w梗死组芪苈组假手术组改善急性心梗大鼠心肌细胞炎症因子表达减轻心肌炎症反应介导的心室重构芪苈强心对MI后浸润心肌组织的淋巴细胞数无明显影响。芪苈强心（免疫组化染色）显著降低TNF-α蛋白表达并增加IL-10蛋白表达。心肌组织TNF-α表达显著降低，IL-10表达显著增加，TNF-α/IL-10比值下降。宋优…廖玉华．中国免疫学杂志200723：806-810芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡假手术组模型组缬沙坦芪苈小剂量组芪苈中剂量组芪苈大剂量组复旦大学中山医院邹云增教授假手术组模型组缬沙坦芪苈小剂量组芪苈中剂量组芪苈大剂量组芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬复旦大学中山医院邹云增教授HeartfailureQi-Li心力衰竭治疗的新靶点—能量代谢双向电泳结果：鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。1、β-氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节，其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸β的氧化和三羧酸循环过程减弱。2、芪苈强心干预后，两种蛋白的表达增加，说明能量供给在一定程度上得到了补偿。提示:芪苈强心改善心力衰竭心肌能量代谢模式，增加心肌能量供给。西安交通大学一附院马爱群教授与β阻滞剂对照（美托洛尔对照）芪苈强心增强游离脂肪酸氧化水平、保护心肌线粒体

心力衰竭时心肌的游离脂肪酸氧化能力下降而糖酵解增强

西安交大第一附属医院马爱群教授正常心肌超微结构心力衰竭超微结构药物干预超微结构正常组心肌细胞线粒体丰