ich q11活性原料药的开发与生产

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编者按

2023年8月9日，为进一步规范药品生产工艺管理，保障公众用药安全，食品药品监管总局组织起草了《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求看法稿）》，里面明确提及实际生产工艺与批准生产工艺不一致的：要求开展充分的研究验证，并向CFDA提交工艺补充申请—需在2023年6月30前完成。2023年1月10日，CFDA国际交流中心举办的无菌工艺研讨会上，时任上海药品审评核查中心的副主任张华在演讲时再次指出：产品和工艺的了解是更高符合GMP生产的基础。我有幸和业内同行探讨工艺开发的话题，发现生物制药业内大家对工艺开发的认识和如何在实际工艺开发工作中建立设计空间理解不同，作为工艺开发的门外汉，仅想借此文抛砖引玉让大家一起探讨我们怎么做才能让风险评估及设计空间和操作空间的理念真正落地。工艺开发指南

以百度百科为例，广义的工艺开发是指：工艺是指劳动者利用各类生产工具对各种原材料、半成品进行加工或处理，最终使之成为成品的方法与过程。而对药物生物的工艺开发来讲，除了需要制定的药物成品的生产方法和过程，对于产品的质量也提出了更高的要求。药物工艺开发包括什么？简单

的说应当包括确定产品的关键质量属性（CQAs）从而确定工艺关键参数（CPPs）；相应的确定控制策略（Controlstrategy）从而保证开发的工艺可以重复的生产出稳定质量的产品。工艺开发在生物制药上相对于化学药物有所不同，生物药品有超过10个不同生产阶段，包含18-30个单元操作，有几百个工艺参数，相当数量的关键质量属性（CQAs），在甄别关键工艺参数（CPPs）及它们与CQAs的关系上也有很大程度的繁杂性和不确定性，正由于这些因素综合在一起才让科学全面的早期工艺开发在生物制药上显得尤为重要。如何有效的确认关键质量属性并确定它们与关键工艺参数之间的关系呢？相信质量源于设计（QbD）和设计空间（Designspace）的概念对国内生物制药的企业来说不陌生了，下图就简单明白的显示了质量源于设计的理念在整个药物开发周期中的不同阶段的任务和关联。早期药物工艺开发相关的法规和指南包括ICHQ11DevelopmentandManufactureofDrugSubstances,也包括主要以ICHQ8PHARMACEUTICALDEVELOPMENT，ICHQ9Qualityriskmanagement和ICHQ10Pharmaceuticalqualitysystem搭建起来的QualitybyDesign(QbD)体系。当然除了大家普遍引用的ICH文件，其他和工艺开发相关的文件还包括FDABestPracticesforCommunicationBetweenINDSponsorsandFDADuring

DrugDevelopment，ProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices；EMEA也有相应的支持文件Guidelineonprocessvalidationforthemanufactureof

biotechnology-derivedactivesubstancesanddatatobeprovidedintheregulatorysubmission等等，这里就不一一例举了。

ICHQ11的背景和定位

虽然和工艺开发相关的法规指南有好多，但涉及早期活性药物成份开发的核心文件应当是ICHQ11。虽然ICHQ8，9，10的指导文件原则上适用于原料药和最终药品，但是生产活性药物的工艺与生产药品的工艺还是有很大的不同，所以在某种程度上进一步澄清相应的原则如何适用于活性药物还是十分有必要的。生物药品制造的挑战，成本和法规压力来源于活性原料药的生产，在指南当时发布之前没有相关的文件告诉大家开发和制造原料药的文件应当包括哪些数据和以什么形式给法规部门审核。大量小的生物制药企业产品和法规的经验还不够丰富，不同地区的递交文件的形式不统一，ICHQ11应运而生。ICHQ11于2023年11月份发布，适用于活性成份生产工艺的开发，对在药物注册通用技术文件（CTD）中描述生产工艺给予指导，是在ICH其他指南的基础上对活性药物的补充，应用ICHQ8，9，10中的概念对活性原料药物的工艺开发做了进一步的解释。当然文件里很重

要的一部分是提及了控制策略（ControlStrategy），控制策略的建立也一定是在对现有的产品和工艺有很好理解的基础之上，它包括了对物料的控制，表达了对制药过程的合理设计，也包括了过程中控制和对最终药物的控制，严谨的控制策略为实施参数放行奠定基础。ICHQ11的内容ICHQ11的章节

Introduction&scope介绍和范围ManufacturingProcessDevelopment—生产工艺开发Descriptionofthe

ManufacturingProcess&ProcessControls—对生产工艺和工艺控制的描述SelectionofStartingMaterialsandSourceMaterials—选择其实物料和原料ControlStrategy—控制策略ProcessValidation/Evaluation—工艺验证/评估WheretofileinformationinCTD—在通用技术文件中提交相关信息LifecycleManagement—生命周期管理IllustrativeExamples案例说明Glossary术语以CTD的形式递交的生产工艺的开发及相关信息包括活性原料药物的CQAs，设计空间，控制策略以及在工艺开发过程中是如何使用质量风险管理的方法的。ICHQ11文件中的主要术语在ICHQ11中对一些主要术语进行了进一步解释，我把其中一些例举如下。

工艺开发的传统方法：在传统的方法中根据有限的经验先确定工艺参数的操作范围和设定值，产品的控制策略基于工

艺的可重现性和最终样品测试结果是否符合预订标准来制订。相对来说关键值的设定有一定的局限，工艺参数操作范围也相对较窄，更多强调对产品终点的关键质量属性（CQAs）的评估，对利用操作范围解释工艺变化的灵活性有一定局限。工艺开发的加强型方法：相对传统的方法加强型方法能运用风险管理的理念和更广泛的科学知识来识别和深入了解工艺参数和操作单元对关键质量属性（CQAs）的影响，建立适合的设计空间（Designspace）,从而开发出能够应用到整个药品生命周期的控制策略。这种方法可以更好的了解药品和工艺之间的关系从而为制订相对灵活的控制方法奠定基础。传统方法与加强型方法的对比（以单克隆抗体上游细胞培养工艺为例）“Enhanced〞加强型上游工艺用QbD开发的例证“Traditional〞传统型方法开发上游工艺对工艺的理解基于之前的知识和产品特异的经验对工艺的理解局限于产品相关的经验信息用统计学设计的试验建立可以预计的工艺参数和产品质量属性的关系，在设计空间内显示可接受的操作条件利用单变量的方法进行一些试验，有可能忽视参数间的相互作用，通过单一变量证明的可接受范围表示操作空间基于风险管理工具的系统工艺开发基于行业先例的工艺开发通过对工艺和产品的理解用理性的方法建立可控的策略。可控策略集中在关键控制点和对关键工艺参数的控制上基于以前经验和先例制定控制策略，对产品质量的控制主要

基于终产品的测试设计空间的选择适用于多种操作规模，在不同规模上的对工艺性能的稳定性和可预计性由预先定义的工程设计空间来保证在多种规模的工艺性能是通过经验和终产品的测试来展示的生命周期的方法进行工艺验证，包括连续的工艺确认来展示工艺的受控状态，保证工艺的持续改进。用多变数的方法进行工艺确认。工艺验证基于有限的定义好的有限数量的全规模批次生产。主要聚焦与改正行为。工艺性能寻常是通过单一变量的方法监测。

基于终产品的测试设计空间的选择适用于多种操作规模，在不同规模上的