农药剂型的设计和新剂型的开发

农药剂型的设计和新剂型的开发

  一个农药的成功，一半在于剂型。通过对农药制剂加工，可使农药达到以下目的：把少量的药剂均匀地分布在广阔的农田中；最大限度发挥农药的效果；克服农药的不足之处；提高使用者的安全性；降低对环境压力；改善操作性能，做到省力化；提升现有药剂的功能，扩大用途。尤其在当前，随着药剂活性的不断提高，新颖农药结构越来越复杂，必须要有相适应的农药剂型。同时，由于对环境要求不断提高，新药剂开发登记费用和时间不断递升，对一些老农药品种也必须通过剂型改造以延长其使用寿命。同时，由于农业生产中出现的老龄化、妇女化现象，故在病虫草害防治中也要尽力减少劳力；再有，为了保护环境，也必须对一些已在广泛应用的农药制剂进行改革，以适应当今社会发展的需要。为此，有必要对农药剂型进行新的设计。

  1制剂设计的重要性

  在剂型设计中，为达到上述目的，首先要考虑加工成怎样的制剂。对此，必须对剂型、配方、加工方法、制剂物理性能等各方面予以考虑。

  同时，对于“农药传送系统”所考虑的方法相类似。表1即为PDS和DDS的比较，但从实际应用而言，PDS比DDS难度更大。

表1PDS和DDS的比较

PDS

DDS

对象的状态

开放体系

封闭体系

环境条件

变化大

固定(体内)

材料、技术制药

不得使用高价材料及方法

可使用较高价格的材料及方法

传送媒介

无

有(血液、体液)

对环境影响

有

无

  由表1可见，较之医药，对于农药剂型的设计，难度更大，要求也更高。为了达到前述农药制剂的目的，就必须不断开发新颖的农药剂型，以取代日趋落后，对环境有不良影响的农药制剂。

  2新颖农药剂型的开发

  一些传统的农药剂型存在着毒性、粉尘、危险性等问题，已远远不适应当今农药发展的要求，对传统剂型的改造已迫在眉睫。主要改革点为：对使用有害有机溶剂的制剂实现水性化，以降低毒性、药害和危险性；对微细粉状的制剂实现颗粒化或使用水溶包装袋，以防止粉尘吸入；对于粉剂，除去除微粒粉尘外，还要防止飘移，避免对环境产生不良影响；由于施药量减少或采用从田埂旁施药的技术，要做到省力及轻量；采用控制释放技术，使制剂功能化；施药目标针对性更强。

  在农药的制剂中，乳油是应用最多的传统剂型，而其所用溶剂的毒性问题是其最大的障碍，为此开发了以最安全的水为溶媒的水基化制剂如水乳剂和微乳剂。可湿性粉剂在用水稀释时会粉尘飞扬，影响环境和健康，为此开发了能使药剂在水中分散的悬浮剂和颗粒化的水分散粒剂，也有采用水溶性的包装。再有，对于粉剂的飘移问题，则采用微粒状的DL粉剂等。这些改进，旨在提高药效，提升安全性及施药省力化。表2即为传统制剂存在的问题，解决方法和相应的新剂型。

表2传统剂型的问题、解决方法和相应的新剂型

传统剂型

存在问题

原因

解决方法

相应的新剂型

乳油

毒性、药害

有机

水基化

水乳剂、微乳剂

危险物

溶剂

固态化

固形乳剂、凝胶剂

无溶剂化

高浓度乳油

可湿性粉剂

粉尘

微细

水中分散

悬浮剂

粉体

颗粒状

水分散粒剂

改进包装

水溶性包装

粉剂

飘移

微细

去除微粉

DL粉剂

粉体

微粒化

微粒剂F

  为了达到省力、安全、增效等目的，除了表2所列的新剂型外，控制释放技术也是剂型改造的重要方向。可以毫不夸张地说，在今后10年中，缓释型的控制释放剂型将是未来农药发展的重点之一。

  3控制释放的技术

  控制释放技术，主要是利用农药与高分子化合物之间的相互作用，此在农药制剂应用中越来越受到人们关注。

表3控制释放技术的种类

(1)利用在高分子媒体中药剂的扩散；

①均相体系——分散和固体溶解体系；

②贮存体——用膜包裹药物、胶囊、包囊。

(2)利用与高分子化合物结合来释放农药——高分子农药。

(3)侵蚀性高分子化合物的利用。

(4)高分子化合物膜的物理破坏的利用。

(5)多孔物质的利用——中空纤维、发泡体等。

(6)包摄化合物的利用——环糊精、尿素等。

(7)吸附载体的利用——绿坡缕石等。

(8)前体设计的利用——化学修饰的农药。

  控制释放的技术具有以下特点：形成农药传送体系；在作用点内相当时间有效；减少施药量；延长施用间隔期；降低对人畜的毒性和刺激性；减轻药害；降低鱼毒性；藏少环境中分解；减少药剂的流失、挥散；减轻对环境污染；减轻与其他药剂间的反应；液体原药固体化，方便运输等；掩蔽异味；防止飘移等。

  另外，通过该技术，可控制释放时间、释放地点及由于目标物的刺激进行应答释放。通过控制释放时间，可使农药逐渐释出，或在一定时间后开始有时限的释出；或在白天释出相当于一定时间内周期地释放的农药。对于释出场所，可根据所要求的特定场所释放农药。这种场所需通过特定的条件释出农药。例如设计并加工可在棉花的茎干中、害虫的食道内及水面上释出农药的剂型。再有，根据热、光、水、酶等的刺激，设计出相应的刺激应答制剂。

  在控制释放技术中，最受人关注的为微胶囊化技术和包囊技术。前者可赋予制剂提高持续性、减少用药量、减轻对环境影响、降低毒性应答刺激等多种有用的特征。而包囊技术则多在育苗箱上应用，能延长持效性。对此，本文进一步予以说明。

  微胶囊制剂

  微胶囊制剂系将农药包入到膜物质中，它的加工方法包括物理法、物化法和化学法等，还有更好的界面聚集法、凝聚法以及液中硬化法和喷雾法等。微胶囊制剂取决于它的物理性能、膜材料的种类及结构、膜的物理构造、膜壁厚度、粒径、芯材料种类及浓度等，在制剂设计中必须考虑这些因素。为了充分发挥农药的药效，必须从微胶囊剂中释出农药。对于它的作用机制，系通过膜进行扩散或破膜所致，至于选用何种机制，则根据设计剂型时决定，即按制剂的用途、使用目的予以变化。现今，已有防治蜚蠊等卫生害虫用、森林用、农业用及其他用途的微胶囊剂被开发上市，它们有各种各样不同的设计。

  用于育苗箱处理及长效型育苗箱用的粒剂

  由于农村劳动力日趋匮乏，用育苗箱培育水稻秧苗的手段越来越普及。当向育苗箱喷施农药时，药剂很少向环境飞散，对操作人员影响较小，其比水田使用时药量明显减少，且节约劳力。可在播前施用，或在移栽时同时施用。

  对于育苗箱用的粒剂，人们又开发了长持效型的育苗箱用粒剂，并迅速普及。这种制剂的农药原药必须有很好的渗透性，同时应注意在确保较长持效的同时必须防止药害。为了能控制有效成分的释放，其主要加工成包囊型制剂。

  4为达到各种目的的制剂技术

  增效、安全、省力是当今剂型开发的目的。为此，人们也作出了很多努力。

  增效

  最大限度发挥农药的药效，是新农药剂型开发和加工中重要目的，对此采用以下的办法。

  确保制剂中农药原药的细度

  对农药原药进行微细粉碎，增加单位重量的粒数，从而增大表面积，这样增强了原药的水溶解性，提高了生物活性，提升了药效。但对比必须防止增大药害及缺乏持效性，另外，亦不能因粒径分布的问题影响生物活性。

  提高水溶性

  对于难溶于水的固体原药，通过提高它的溶解性以提升药效。如上述节中所述，通过增加细度是方法之一。同时，采取加入聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮等形成固溶体的方法，也可增加水溶性，提高生物活性。再有，也可利用表面活性剂和环糊精进行包囊。

  提高附着力

  将用水稀释的农药制剂喷施于植物上时，为使喷施液在叶面上更好湿润，展开面积更大，以提高药液附着量，提升药效，需降低喷施液的表面张力，为此要加入表面活性剂作为展着剂。

  提升耐候性

  撒施药液附着叶面后，有的药剂因阳光照射而分解。对于在阳光下易分解的药剂，须在制剂中加入紫外线吸收剂和稳定剂等。

  增强耐雨性

  若喷施农药后下雨，会使附着在叶面上的药液被冲淋掉，从而使药效下降并污染环境。为防止药液被冲淋掉，可采用固着剂以提高药剂的固着性。固着剂加入稀释液被喷施后，干燥可形成水溶性的表皮膜层。

  提高目标部位上药剂的浓度

  如果农药能很好地达到目标部位，则药效可大幅度提高。为此，将药剂准确地喷施在目标部位上则至关重要。故而，对位喷施、防止飘移是人们希望所在，此在剂型加工中也应充分考虑。

  提高渗透和吸收能力

  倘如一个农药能在植物等目标物上很好渗透，被吸收，则药剂效果可大大提升。为达到此目的，需加入功能性展着剂即辅助剂，主要有表面活性剂和油类等。

  采用控制释放技术

  通过控制释放技术，可在必要的时间，对必要的场所，送达必要量的农药，以提升药效。

  提高安全性

  提高农药的安全性为众想所望，对于农药制剂，也是一个十分重要的课题。对于危险性，可以下式来确定：

  危险性=毒性×被暴露量

  要提高安全性，就应降低毒性，减少暴露量。而暴露量则取决于对暴露尝试和时间。

  对人畜低毒

  农药产品的毒性根据农药有效成分溶于溶媒的种类和量、农药产品的状态、粒径、溶媒的黏度、添加物质等而变化。对于毒性较高的农药有效成分而言，有效成分吸收大的则毒性就高，应尽量避免使用毒性高的农药。

  对于有效成分毒性低的农药，则需从以下方面进行考虑。

  使用安全的有机溶剂和表面活性剂：有效成分的毒性、有机溶剂和表面活性剂的毒性均为导致毒性的因素。乳油的毒性和刺激性有时会强于原药。当各组分无相乘作用时，乳油的毒性为其含量与LD50值比的总和。然而，使用低毒的溶剂和表面活性剂，乳油的毒性就低。

  用水替代有机溶剂：水是最安全的液体，以水取代有机溶剂，就可排除由有机溶剂引起的毒性。例如，溴氰菊酯的急性经口毒性：溶于有机溶剂时为mg/kg，而在水分散系统中则大于5000mg/kg。

  用水溶性高分子物质取代通常的表面活性剂：在浓悬乳剂和乳油加工中，通常以表面活性剂作为分散剂，对此可以聚乙烯醇等水溶性高分子来替代。由于分散剂本身为低毒化合物，所加工的制剂毒性亦低。

  增大粒径：制剂粒径增大后农药的吸收慢，毒性就降低。

  微胶囊化：将农药原药形成包膜的微膜囊化，因微胶囊外的有效成分浓度极低，可使制剂毒性明显下降。

  用生物农药和低毒化学农药替代：用安全的化学或生物农药替代一些高毒的农药，也是从根本上解决毒性的方法之一。

  防止粉尘飘移

  作为提高安全性的方法之一，降低药剂的被暴露量亦十分重要。而被暴露的量往往与粉体制剂的粉尘有关。以下就防止粉尘的方法予以阐述。

  粉体制剂颗粒化：为防止可湿性粉剂在用水稀释时粉尘扬起，可将可湿性粉剂开发为颗粒状的水分散粒剂。

  将粉体在水中分散：可湿性粉剂等微细粉末制剂在用水稀释时，会因粉末飞散对操作者产生不良影响。作为预防方法之一，可将其加工成浓悬乳剂。这种制剂在用水稀释时就可避免粉尘飞扬，操作者也不会暴露。

  除去微细粒子：粉剂喷施时，会有微细粉末飞散，对操作者及环境造成不良影响。容易飞散的为10μm以下的微细粒子，对此通过加工成DL粉剂以除去微细粒子。

  包裹水溶性薄膜：为了减轻可湿性粉剂在加水稀释时产生粉尘，采用水溶性包膜。以聚乙烯醇薄膜加工成水溶性包裹的可湿性粉剂，此法可减轻暴露。其在大型制剂中得以应用。

  微胶囊化：农药经微胶囊化加工后其粒径为几十μm，在喷施中或喷施后，空气中有效成分浓度较之乳油等剂型明显下降。这样也减轻了对作业者被暴露量。

  减轻环境负荷

  要减轻对环境的负荷，可从以下几个方面着手。

  降低农药使用量：为了减轻农药对环境的影响，首先要减少农药的用量。当然，减少农药的用量绝不能降低防效。对此，除了开发高效的药剂，也应考虑药剂的有效性，避免药剂无谓损失。然而以目前的施用情况看，喷施的农药中，相当量的农药却飘散或流失，并不发挥其应有的作用。有人认为，真正发挥农药作用的药量仅为其喷施量的30%～40%。如果能充分利用这些“不发挥作用的药剂”，则可大大减少使用量，对环境和成本均十分有利。为此，必须开发相适应及目标指向型制剂/施用方法。

  降低空气中药物的浓度：降低空气中农药的浓度，也是减轻环境负荷的重要措施。对此，可增大喷施药剂的粒子，使其提早下落，而这些粒子可以用高分子化合物进行包裹，抑制农药挥散。农药加工成微胶囊化即可达到此目的。

  减少飘移：乳油经水稀释后，喷施的液滴经水分挥散而变小，成为极细小的微小粒子而飘移。对此，可通过加入丙烯酸钠等防飘移予以改变。对于粉剂的飘移，10μm以下的微细粒子是其主因，此可通过开发DL粉剂来克服。

  减少对地下水的污染：农药喷施后对地下水的污染亦为其问题之一。对此，同样可以加工成微胶囊化来抑制农药向土壤中渗透，防止对地下水污染。

  降低对鱼毒性：农药微胶囊化后，可明显降低胶囊外农药浓度，从而也大大降低对鱼毒性。

  减轻药害：将农药加工成控制释放的制剂等，使其在某时间段内不会出现局部高浓度的现象，从而减轻药害。

  以上～点，应采用于目标近处喷施而不能在大田喷施等的施药方法。另外，～点以控制释放技术、目标施用技术有效。

  省力化

  随着农村劳动力的缺乏，农民十分希望实现农药施用省力化。农药施用的省力化，除了改进施药器械外，农药剂型的改进与开发也十分关键。为了提高药剂的持效性，人们采用以下方法。

  开发一次性施用的长效农药剂型

  为了提高农药的持效性，人们开发了缓释性微胶囊剂等制剂，该制剂一次性喷施可长时期维持药效。例如，日本组合化学等公司研发的新颖水田用除草剂pyrimisulfan，就是通过剂型研究，开发了在水稻田整个生长期中只要一次处理的剂型。

  无需进入水田进行施用的剂型

  水田中施药是一件甚为困难的工作，为了减少劳力，开发了各种无需进入水田的施药方法。

  在田埂上喷施：从水田田埂上喷施扩散性好的制剂，现已有不少实际应用。

  ①大型剂：有投掷型水田用除草剂，每颗为25～50g的圆柱型颗粒或块状制剂。也有发泡锭剂或水溶性片剂。该制剂可田埂上用手投入水田中，每hm2100～200颗。投于水中或水面上即能扩散、展开，使整个水田布满药剂。

  ②水面展开剂：此系以水溶性的氯化钾为载体、可在水面展开的粒剂。该剂施于水田后，很快沉淀，随着氯化钾溶解而浮上水面，有效成分在水面扩散。该制剂被用于防治栖息于水面的稻象甲。

  ③除草剂浓油悬剂：系将装有药剂的瓶器直接置于水中进行扩散而无需稀释的除草剂剂型，施药时用水振摇。其可在田埂旁施用，药液进入水田中即均匀散布。用量为5000～10000mL/hm2。

  ④千粒颗粒剂：目前在日本广泛使用30kg/hm2的千粒颗粒剂，但近来制剂中有效成分浓度增加了3倍，故开始使用并普及1kg/hm2的千粒颗粒剂。该剂使用时只要站在田埂上喷施，使药剂喷施到15m处。此剂型的粒径原为mm，目前增加了2倍左右。

  使用点滴装置：将装有油性的在水面扩散液剂的药瓶，竖立于水田中间，使药液滴下。药液滴入水中后，有效成分即成油膜状扩散、展开，分布于整个水田防治害虫。较之人工喷施，此法十分省力。

  水口处理：将农药油悬剂或油剂施于灌水的水口处，随