血脂异常与高血压-冠心病患者不容忽视危险因素

冠心病致病因素冠心病危险因素包括两大类：不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性别、年龄可控制性：高血压、高胆固醇、糖尿病、吸烟、肥胖第一页，共84页。血脂异常与高血压

为冠心病发生、发展的独立危险因素，而两者同时存在更进一步加重了出现不良事件的风险!第二页，共84页。高血压合并血脂异常的流行病学

USNHANESIII

44%

高血压

56%高血压合并血脂异常美国美国高血压患者约5000万,其中56％合并血脂异常23%高血压合并血脂异常中国高血压患者约1.6亿，其中3700万人合并血脂异常中国ChinaCMCSData

73%

高血压第三页，共84页。中国的队列研究：高血压的不同转归对于一个60岁的非吸烟并有III级高血压者:

如果TC小于160mg/dl，10年发生心血管事件的危险小于20％；如果TC大于200mg/dl，10年发生心血管事件的危险20-40％。中华心血管病杂志2003，12（31）：902-908第四页，共84页。2003欧洲高血压学会－欧洲心脏病学会（ESH-ESC）高血压指南有冠心病、外周动脉硬化病、脑卒中以及长期2型糖尿病的患者，LDL-C>135mg/dl,就应接受降脂治疗。治疗目标：血脂水平降低30％。无心血管病史或有短期糖尿病的患者，预计10年心血管病危险≥20％，LDL-C>135mg/dl，也应接受降脂治疗。

JournalofHypertension.2003;21(6):1011-1053.第五页，共84页。2005中国高血压防治指南有症状的冠心病、外周动脉病或缺血性脑卒中病史，2型糖尿病病人，LDL-C

>135mg/dl,应接受降脂治疗。

没有明显心血管疾病或新发糖尿病，但10年心血管估测危险≥20％，LDL-C

>135mg/dl，也应接受降脂治疗。

高血压杂志2005;13(增刊):4-41根据年龄，性别，是否吸烟，血压水平，血脂水平，判断10年发生缺血性心血管病事件的危险度第六页，共84页。ASCOT-LLA研究央格鲁-斯堪的纳维亚人心脏事件试验降脂分支

双盲、随机、对照研究10305例高血压患者，未治疗血压≥160/100mmHg，或治疗血压≥140/90mmHg，伴有至少3个心血管危险因素。阿伐他汀10mg/天，或安慰剂

入选血脂标准：血总胆固醇≤6.5mmol/L，LDL-C≤4.5mmol/LLancet.2003;361:1149-1158第七页，共84页。23ASCOT-LLA研究治疗前后血脂变化治疗前（mg/dL)Lancet.2003;361:1149-1158TCLDL-CTGTCTGLDL-CHDL-CHDL-C治疗组阿伐他汀10mg对照组血脂变化率％治疗后（mg/dL)↓22

↓32

↓0↓5↓5↓1↓9.521216314711413390505021220114613213212650.449.7第八页，共84页。ASCOT-LLA研究结果事件发生率（％）致死性冠心病和非致死性心梗冠心病事件脑中风￬36％￬29％￬27％Lancet.2003;361:1149-1158总死亡￬13％P=0.0005P=0.0005P=0.1649P=0.0263第九页，共84页。主要终点：致死性冠心病及非致死性心梗平均随访时间4.8年ALLHAT-LLT研究

抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验

JAMA2002;288:2998-3007普伐他汀组40mg/天(n=5,170)对照组(n=5,185)10,355例高血压合并高脂血症患者全部患者接受抗高血压治疗，血压均值为145/84mmHgLDL-C在120-189mg/dL的非冠心病患者或LDL-C在100-129mg/dL的冠心病患者TG<350mg/dL第十页，共84页。ALLHAT-LLT研究治疗前后血脂变化治疗前（mg/dL)TCLDL-CTGTCTGLDL-CHDL-CHDL-C治疗组安慰剂组血脂变化率％治疗后（mg/dL)↑3.3↓3.5223.7184.3150.6145.4145.5104.547.648.9223.7205.9166.1128.747.445.9↓17.2152.8145.6JAMA2002;288:2998-3007↓27.7↑8.7↓7.6↓11.0↓2.4第十一页，共84页。总死亡率RR=0.99p=0.88ALLHAT-LLT研究:

临床终点事件发生情况治疗组对照组致命性冠心病及非致命性心梗RR=0.91p=0.16中风RR=0.91p=0.31JAMA2002;288:2998-3007治疗组对照组治疗组对照组第十二页，共84页。(血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究)国家九五攻关课题编号：96-906-02-10China

Coronary

Secondary

Prevention

StudyCCSPS:中国冠心病二级预防研究中国冠心病二级预防研究.中华心血管病杂志2005,33(2):109-115血脂康对老年人冠心病二级预防的作用.中华老年医学杂志2005,24(11):805-808中国冠心病二级预防研究——对合并糖尿病患者的干预结果分析.中华心血管病杂志2005,33(12):1067-1070课题牵头单位：阜外心血管病医院课题协作单位：全国19省市自治区66家医疗中心第十三页，共84页。CCSPS高血压亚组随机、双盲、安慰剂对照研究观察病例:4870例冠心病患者中合并高血压2704例，治疗组1363例，对照组1341例。血脂水平：TC:170-250mg/dl,TG≤400mg/dl平均血压水平：137/84mmHg降压药物：ACEI、钙拮抗剂、β受体阻断剂降脂药物：血脂康或安慰剂随诊时间：平均4年中国冠心病二级预防研究协作组，待发表资料第十四页，共84页。CCSPS高血压亚组:

入选病例基础血压值

血压(mmHg)均值最小值最大值收缩压(SBP）137.7±16.680.0200.0舒张压(DBP)84.5±10.250.0120.0第十五页，共84页。CCSPS高血压亚组:入选血脂资料安慰剂组n=1341治疗组n=1363P值TCTGLDL-CHDL-C208.125.8166.075.7129.428.945.914.4207.626.1164.876.1129.228.245.914.50.57830.88990.67930.8916单位:mg/dl第十六页，共84页。CCSPS高血压亚组治疗前后血脂水平变化mg/dl10.8%*21.8%*11.2%*4.5%***P<0.0001，**P=0.0002第十七页，共84页。CCSPS：合并高血压与无高血压史患者事件发生情况事件发生比例(%)无高血压史合并高血压P=0.0005P=0.0020P<0.0001P=0.0004￪41.5％￪49.2％￪51.9％￪179.6％第十八页，共84页。CCSPS高血压亚组:

治疗组及安慰剂组事件发生情况

事件发生比例(%)安慰剂组治疗组11.936.686.494.489.255.945.073.45P=0.0214P=0.0059P=0.0012P=0.0626↓44.0%↓31.0%↓35.8%↓32%第十九页，共84页。CCSPS：合并高血压与无高血压史患者

降低事件危险情况比较

合并高血压无高血压史44.047.431.031.935.828.632.03.23事件危险降低(%)第二十页，共84页。讨论合并高血压的冠心病患者再次发生冠心病事件、脑卒中事件的危险明显增加，总死亡也显著升高，表明合并高血压的冠心病患者处于更高危状态，更应积极调脂治疗。通过血脂康调脂治疗，合并高血压的患者在减少脑卒中及总死亡方面获益更多。第二十一页，共84页。血脂康对高血压患者脉压的影响中国医学论坛报，2006年5月18日（1008期）注：与治疗前相比

†P<0.05；‡P<0.01

血脂康1.2g/天+尼非地平20mg/d24W安慰剂+尼非地平20mg/d24W注：与治疗前相比‡P<0.01

治疗组对照组第二十二页，共84页。为什么高血压患者服用调脂药后取得很好的效果？第二十三页，共84页。LDL-C和TGHDL-C损伤进程斑块稳定性脂质核心氧化反应炎症反应泡沫细胞形成抑制免疫反应C-反应蛋白

炎性细胞因子炎症/免疫激活他汀的抗动脉粥样硬化和

血管保护作用恢复内皮功能NO产生抗氧化作用

补体损伤

内皮细胞迁移损伤后的修复LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.MasonJCetal.

CircRes.2002;91:696-703.SchartlMetalfortheGermanAtorvastatinIntravascularUltrasoundStudyInvestigators.Circulation.2001;104:387-392.TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.Circulation.2004;110:1406-1412.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.RosenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.KinlaySetalfortheVascularBasisStudyGroup.AmJCardiol.2002;89:1205-1207.第二十四页，共84页。13种天然复合他汀6mg不饱和脂肪酸24mg18种氨基酸25.7mg麦角甾醇0.3%生物碱0.41%黄酮类物质0.045%r－氨基丁酸2.25%多种微量元素棕榈酸18.61%亚油酸48.13%油酸28.78%硬脂酸4.49%张茂良、段震文等.血脂康有效成分研究.中国新药杂志,1998,7(3):213-215血脂康——富含天然复合他汀等多种有效成分，协同作用第二十五页，共84页。血脂康,改善血管内皮细胞功能和动脉僵硬程度保护血管内皮功能；控制餐后血脂异常；抗炎作用；减少小而密LDL及抑制脂质过氧化；抑制基质金属蛋白酶活性，防止急性冠脉事件的发生；抑制单核细胞聚集，平滑肌细胞增殖迁移，以及抑制血小板活性等多种机制，延缓和逆转动脉粥样硬化的形成和发展。第二十六页，共84页。餐后血脂紊乱既往对餐后血脂调节的研究甚少研究提示餐后血脂紊乱是冠状动脉粥样硬化发生发展的重要因素高脂餐后造成短暂性血管内皮损伤高脂餐后引起短暂性易损性血液假说：血脂康能调节餐后血脂代谢，改善血管内皮功能第二十七页，共84页。血脂康与餐后血脂改变

对照组:除调脂治疗外的所有冠心病治疗药物血脂康组:加用血脂康0.6,2次/d疗程:6周治疗前后检测高脂餐后的血脂谱治疗方法ZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第二十八页，共84页。研究对象研究组：50例，男33例，女17例，平均年龄58.1±5.4岁。其中稳定型心绞痛24例，不稳定型心绞痛26例。冠心病确诊条件：1、心电图证实有明确心肌缺血的典型心绞痛发作史；2、冠脉造影证实存在冠状动脉狭窄病变ZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第二十九页，共84页。空腹12小时,清晨7点进食高脂餐总热卡800千卡,其中脂肪50克,蛋白质28克,碳水化合物60克分别于餐前、餐后2、4、6小时采集血标本高脂餐试验ZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十页，共84页。

项目

空腹餐后2h餐后4h餐后6hTG（mmol/l）1.75±0.382.64±0.5533.24±0.7732.40±0.913TC（mmol/l）5.44±0.505.55±0.515.54±0.525.47±0.73HDL-C（mmol/l）1.16±0.181.10±0.1831.03±0.1731.12±0.18

LDL-C（mmol/l）3.12±0.323.11±0.343.09±0.363.13±0.34ApoAI(g/L)1.09±0.131.08±0.13

1.05±0.13

1.06±0.12ApoB(g/L)1.22±0.211.24±0.211.26±0.21

1.24±0.21Lp（a）(g/L)0.29±0.230.33±0.2530.35±0.2630.34±0.253

（n=50与空腹血脂浓度相比较：1P＜0.05，2＜0.01，3P＜0.001）高脂餐前后血脂浓度比较ZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十一页，共84页。时间(小时)血清甘油三酯浓度(mmol/l)高脂餐后血清TG浓度变化曲线ZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十二页，共84页。

治疗前两组高脂餐前后血脂浓度比较

参数TGTCLDL-CHDL-C

空腹

治疗组1.77±0.415.41±0.573.18±0.341.15±0.21

对照组1.74±0.36

5.47±0.423.18±0.301.16±0.13

餐后2h

治疗组2.67±0.635.53±0.573.09±0.351.09±0.21对照组2.61±0.465.58±0.493.12±0.341.12±0.14

餐后4h

治疗组3.26±0.85

5.53±0.593.09±0.371.03±0.20对照组3.31±0.715.55±0.473.08±0.371.04±0.12

餐后6h

治疗组2.46±1.005.38±0.943.14±0.371.11±0.22对照组2.34±0.9215.56±0.443.11±0.321.13±0.13单位:mmol/lZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十三页，共84页。治疗后两组高脂餐前餐后血脂浓度比较

参数TGTCLDL-CHDL-C

空腹

治疗组1.22±0.3614.37±0.6712.38±0.3311.35±0.211

对照组1.68±0.31

5.39±0.463.09±0.311.15±0.14

餐后2h

治疗组1.80±0.4914.34±0.6712.33±0.3711.28±0.191

对照组2.52±0.465.41±0.463.08±0.311.15±0.14

餐后4h

治疗组2.20±0.5814.40±0.6812.33±0.3611.26±0.201

对照组3.09±0.62

5.42±0.463.05±0.321.06±0.14

餐后6h

治疗组1.42±0.4015.39±0.6212.37±0.3611.32±0.211

对照组2.24±0.805.42±0.443.06±0.311.11±0.13（1P＜0.001）单位:mmol/lZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十四页，共84页。治疗前后Lp（a）浓度比较

血脂康组对照组空腹-70.73±20.65+12.23±8.971餐后2小时-110.77±26.24+12.44±10.122餐后4小时-132.43±31.52-7.65±11.461餐后6小时-113.56±26.27-2.78±14.91

(单位:mg/L)治疗后较治疗前：-：降低，+升高注：两组间比较1P＜0.01

2P＜0.001ZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十五页，共84页。餐后6小时TG曲线下面积

血脂康组对照组p值治疗前6.18±3.206.06±2.58NS 治疗后2.90±1.105.60±2.54<0.001ZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十六页，共84页。讨论餐后甘油三酯浓度升高与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关本研究中冠心病患者餐后血清甘油三酯浓度明显升高血脂康能有效控制餐后血清TG紊乱，减少餐后TRLsZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十七页，共84页。 讨论冠心病患者高脂餐后血清HDL-C和ApoAI浓度下降，血清Lp(a)水平升高；血脂康能升高空腹和脂餐后血清HDL-C和ApoAI浓度，降低空腹和餐后血清Lp(a)浓度；血脂康降低冠心病患者空腹和脂餐后血清TC、LDL-C浓度及TC/HDL-C比值。ZhaoSP,etal.Atherosclerosis,2003,168:375-380第三十八页，共84页。血脂康对冠心病患者餐后内皮功能影响血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成过程中的最初步骤餐后血脂紊乱是血管内皮功能失调和冠状动脉粥样硬化发生发展的重要因素本研究旨在通过高脂餐试验探讨血脂康对冠心病患者餐后内皮功能变化的影响中华心血管病杂志2004,32(2):114-117Circulation2004,August24:915-920第三十九页，共84页。

Xuezhikang,anExtractofCholestin,ProtectsEndothelialFunctionThroughAntiinflammatoryandLipid-LoweringMechanismsinPatientsWithCoronaryHeartDisease美国循环杂志Circulation2004,August24:915-920ShuiPingZhao,etcFromtheDepartmentsofCardiology,Ultrasound,andNutrition,SecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Human,China;andDepartmentofInternalMedicine,ClevelandClinicFoundation,Cleveland,Ohio第四十页，共84页。EndothelialDysfunctioninAtherosclerosis动脉粥样硬化最早表现:内皮功能受损第四十一页，共84页。研究对象及方法研究对象、诊断标准、入选条件、血脂测定同前超声检测：采用百胜AUU彩色多普勒超声诊断系统（Italy）和10MHz线阵探头内皮依赖性血管舒张功能（FMD）=（D1－D0）/D0100%代表血流介导的血管舒张功能内皮非依赖性血管舒张功能（NMD）=（D2－D0）/D0100%代表硝酸甘油介导的血管舒张功能Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第四十二页，共84页。休息状态下的肱动脉内径基础值（D0=3.47mm）

Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第四十三页，共84页。反应性充血后的肱动脉内径值（D1=3.76mm）

Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第四十四页，共84页。含服硝酸甘油后的肱动脉内径值（D1=4.31mm）

Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第四十五页，共84页。结果FMD和NMD与年龄（图1a,1b）和基础肱动脉内径成负相关，FMD与NMD成正相关NMD也仍与年龄和基础肱动脉内径成负相关，与舒张压成负相关Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第四十六页，共84页。FMD与NMD成正相关Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第四十七页，共84页。两组内皮功能变化

血脂康组对照组治疗前治疗后 治疗前治疗后空腹时FMD（％）7.97±3.1611.56±3.7058.42±2.428.68±2.72NMD（％）18.55±8.6623.38±8.09520.12±6.8919.43±6.64餐后FMD（％）5.30±2.972

10.86±3.74156

5.31±2.492

6.96±2.561

3NMD（％）14.63±6.242

22.20±8.9256

7.46±6.20219.01±6.47

4

同组间餐后与餐前相比1P＜0.012P＜0.001；治疗后同组间相比3P＜0.054P＜0.015P＜0.001治疗后两组间同时间点相比6P＜0.01Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第四十八页，共84页。血管舒张功能下降值与TG浓度相关性

Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第四十九页，共84页。第五十页，共84页。第五十一页，共84页。讨论血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成过程中最初的步骤，存在于动脉粥样硬化病变的发生发展的全过程中冠心病患者高脂餐后血管内皮功能受损与餐后2-4小时血清甘油三酯浓度增长值密切相关Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第五十二页，共84页。讨论高脂餐后血管内皮功能受损的机制：富含甘油三酯脂蛋白及其残粒对血管内皮有直接细胞毒性作用血管内皮功能减退与氧化应激有关高脂餐后HDL保护作用的减弱

Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第五十三页，共84页。讨论两组患者的血管内皮依赖性和非依赖舒张功能均有改善，但血脂康组内皮功能的改善较对照组更为显著阿司匹林和福辛普利协同作用改善冠心病患者的内皮功能血脂康改善空腹和餐后内皮依赖性血管舒张功能

Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第五十四页，共84页。小结高脂餐后冠心病患者血管内皮功能受损餐后血管内皮功能失调可能与餐后血脂紊乱引起的有关变化有关血脂康能有效改善冠心病患者空腹和高脂餐后血管内皮功能Circulation2004,August24:915-920；中华心血管病杂志2004,32(2):114-117第五十五页，共84页。炎症与动脉粥样硬化炎症参与动脉粥样硬化全过程炎症是激发临床事件的关键炎症与血脂的关系？降脂药物抗炎作用的机制？第五十六页，共84页。正常动脉壁与粥样硬化动脉壁之比较硬化斑块包括：增殖的平滑肌细胞，胶原细胞，泡沫细胞；坏死中心为细胞碎片，胆固醇结晶胆固醇酯，钙质第五十七页，共84页。动脉粥样硬化发展过程第五十八页，共84页。动脉粥样硬化发展过程第五十九页，共84页。TypicalAtherosclerosis

Eccentriclesion

Lipiddeposits

Focladistribution第六十页，共84页。

动脉粥样硬化形成过程粥样斑块期纤维斑块期脂斑脂纹期斑块内部组织发生坏死，与沉积的脂质形成粥样物质，并有钙质沉积，形成粥样斑块。第六十一页，共84页。不稳定的动脉粥样硬化斑块薄的，破裂的纤维帽及血栓致密的巨噬细胞浸润

Boyleetal.1997DaviesandHo1998第六十二页，共84页。Libby.Circulation1995;91:2844–2850.T淋巴细胞巨噬泡沫细胞(组织因子+)“活化的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)正常中层平滑肌细胞纤维帽中层管腔放大区管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块脆弱的特性和稳定性斑块第六十三页，共84页。炎性细胞对纤维帽的作用巨噬细胞:分泌金属蛋白酶（MMPs）→降解细胞外基质诱导平滑肌细胞凋亡T淋巴细胞：分泌细胞因子干扰素（IFN）→抑制平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞凋亡第六十四页，共84页。炎性反应：急性冠脉事件炎症反应使大量淋巴细胞和巨噬细胞聚集在斑块内，这些细胞分泌金属蛋白酶，后者溶解斑块的纤维成分，从而使斑块的纤维帽变薄，易于破裂最终导致血栓的形成。炎性指标：CRP（C反应蛋白）ICAM-1（细胞间粘附因子）第六十五页，共84页。CD40/CD40Landinflammation

第六十六页，共84页。IL-18andplaqueformation第六十七页，共84页。LOX-1andinflammation

第六十八页，共84页。Lipoprotein-AssociatedPhospholipaseA2(Lp-PLA2)Protease-ActivatedReceptors(PARs)

第六十九页，共84页。MMP-9,fromplaqueprogressiontodestabilization

第七十页，共84页。血脂康对CHD患者

C反应蛋白的影响炎症反应在动脉粥样斑块发生、发展和不稳定中起重要作用CRP是冠心病的危险因素他汀类能有效降低血清CRP浓度本研究旨在观察稳定型心绞痛患者的血清hsCRP浓度及血脂康对其的影响Clinicalchemistry2003,49(8);1347-1352第七十一页，共84页。CRP,inflammation,andendothelialactivationPaulE,etal.Circulation,2003;108:1917第七十二页，共84页。研究对象稳定型心绞痛组（SCHD组）