外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素第1页，共44页，2023年，2月20日，星期四第五章外源化学物毒性作用

的影响因素第一节化学物因素√第二节机体因素第三节环境因素第四节化学物的联合作用第2页，共44页，2023年，2月20日，星期四外源化学物毒性作用的影响因素化学物因素机体因素化学物与机体所处的环境条件化学物的联合作用第3页，共44页，2023年，2月20日，星期四认识外源化学物毒性作用影响因素的意义：有利于安全性评价有利于毒理学学研究设计及其资料评估第4页，共44页，2023年，2月20日，星期四第一节化学物因素一、化学结构化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。第5页，共44页，2023年，2月20日，星期四（一）取代基的影响：1、苯及苯的衍生物：

苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)，抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后，具有肝毒性。2、卤代烷烃类：

烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4>CHCl3>CH2C12>CH3Cl。第6页，共44页，2023年，2月20日，星期四（二）异构体和立体构型：1、基团的位置：如带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位分子对称的>不对称的

2、手征性：

化学物的同分异构体存在受性征，对于生物转运和生物转化都有一定的影响，从而影响毒性。如S（-）反应停致畸性比R（+）反应停强。第7页，共44页，2023年，2月20日，星期四（三）同系物的炭原子数和结构的影响：

饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用；

从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少。

ω-氟羧酸的比较毒性研究表明：其碳原子数是奇数的毒性大，偶数的毒性小。

而一般碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷>异庚烷，正己烷>新己烷；环烷烃的麻醉作用>开链烃：环戊烷>戊烷。

第8页，共44页，2023年，2月20日，星期四（四）分子饱和度：

碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如：

乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。

第9页，共44页，2023年，2月20日，星期四（五）与营养物和内源性物质的相似性：

某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如：尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收。除草剂百草枯被主动吸收进入肺组织决定了它的肺毒性。第10页，共44页，2023年，2月20日，星期四二、理化性质

溶解性

大小

挥发性

比重

电离度

和荷电性第11页，共44页，2023年，2月20日，星期四（一）溶解性：

化学物的脂／水分配系数大表明脂溶性高，易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。但是，脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。

化学物的脂／水分配系数小，即水溶性高。含有离子化基团的化合物在生理学pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，较易随尿排出体外。化学物水溶性越大，毒性愈大。如砒霜(As2O3)在水中的溶解度是雄黄(As2S3)的3万倍，其毒性远远大于雄黄。第12页，共44页，2023年，2月20日，星期四（二）大小：

化学物微粒的大小与分散度成反比分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大，生物活性越强。如一些金属烟的表面活性大，可以与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，引起发热（金属热）。而微粒较大的金屑粉尘却不能引起金属热。第13页，共44页，2023年，2月20日，星期四

分散度：

指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，反之颗粒越大分散度越小。分散度的大小可影响：进入呼吸道的深度；影响溶解度；影响化学物的活性。第14页，共44页，2023年，2月20日，星期四（三）挥发性：

在常温下挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸人。例如，苯与苯乙烯的LC50均为45mg／L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大11倍，故其经呼吸道吸人的危害性远较苯乙烯为大。但对污染皮肤并经皮吸收的液态化学物，则挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小，因其接触时间较短。第15页，共44页，2023年，2月20日，星期四（四）比重：

在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。第16页，共44页，2023年，2月20日，星期四（五）电离度和荷电性：

化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运，只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分子层。pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运。如在酸性条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离子化的。空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。第17页，共44页，2023年，2月20日，星期四三、不纯物和化学物的稳定性

评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。在进行毒理学实验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。

不纯物可能影响受检化学物的毒性，甚至比受检化学物的毒性高，可影响对受检化学物毒性的正确评价。例如早期对除草剂2,4,5-T进行研究时，由于样本中含有相当量（30mg／kg)的剧毒物质二嗯英(TCDD)，其急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的万分之一；其致胚胎毒性的剂量相当于2,4,5-T经口LD50(雌大鼠)的400万分之一。因而，得到的2,4,5-T的毒性结果都是TCDD的。

毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。如有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加。第18页，共44页，2023年，2月20日，星期四第五章外源化学物毒性作用

的影响因素第一节化学物因素第二节机体因素

√第三节环境因素第四节化学物的联合作用第19页，共44页，2023年，2月20日，星期四第二节机体因素机体因素物种间遗传的差异个体遗传学的差异机体的其他因素第20页，共44页，2023年，2月20日，星期四一、物种间遗传学的差异（一）解剖、生理的差异：

不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学和代谢过程均有差异。第21页，共44页，2023年，2月20日，星期四（二）代谢的差异：

代谢转化的差异，包括量的差异和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。

量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。

代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。第22页，共44页，2023年，2月20日，星期四（三）物种间遗传因素的影响：

物种间解剖、生理和生化的不同都取决于物种间遗传因素的差异。第23页，共44页，2023年，2月20日，星期四二、个体间遗传学差异

基因多态性：

指一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即有多态性。它表明在群体中>1％的部分存在各自不同的等位基因形式，它们的基因产物的结构和活性有所不同。第24页，共44页，2023年，2月20日，星期四三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响

机体的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。第25页，共44页，2023年，2月20日，星期四（一）健康状况：

一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关系。

当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。例如严重肝炎与肝硬化的病人肝细胞P-450含量下降50％。

免疫状态过低或过高都可能带来不良的后果。

不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布。如过度的噪声引起的应激，可增加芳香族的羟基化作用。第26页，共44页，2023年，2月20日，星期四（二）年龄：

年龄不同对外源化合物毒性的敏感性不同。第27页，共44页，2023年，2月20日，星期四（三）性别：一般雄性代谢化合物比雌性更快速；排泄的性别差异；性别差异受激素和遗传因素的影响。第28页，共44页，2023年，2月20日，星期四（四）营养条件：

动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。第29页，共44页，2023年，2月20日，星期四（五）动物笼养形式：

动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。如大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。第30页，共44页，2023年，2月20日，星期四第五章外源化学物毒性作用

的影响因素第一节化学物因素第二节机体因素第三节环境因素√第四节化学物的联合作用第31页，共44页，2023年，2月20日，星期四第三节环境因素一、气象条件（一）温度：

环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性。

一般在正常生理状况下，高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少。第32页，共44页，2023年，2月20日，星期四（二）气湿：

高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。第33页，共44页，2023年，2月20日，星期四（三）气压：

一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。第34页，共44页，2023年，2月20日，星期四二、季节或昼夜节律

生物体的许多功能活动常有周期性的波动。如24h的（昼夜节律）或更长周期（季节节律）的波动。

化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。

在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性和亚慢性染毒时，每日的染毒时间应固定一致，以防止出现时间毒性影响。第35页，共44页，2023年，2月20日，星期四第五章外源化学物毒性作用

的影响因素第一节化学物因素第二节机体因素第三节环境因素第四节化学物的联合作用√第36页，共44页，2023年，2月20日，星期四第四节化学物的联合作用

联合作用：

同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用。第37页，共44页，2023年，2月20日，星期四（一）非交互作用1、相加作用（additionjointaction）：1+1=2

指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。例如，大部分刺激性气体引起的呼吸道刺激作用；或同分异构物或结构类似物如：PCBs和二嗯英的联合毒性，多呈相加作用。

相加作用是一个非交互的过程。这种联合作用中每个化合物都按照他们的相对毒性和剂量比例对总毒性作贡献。第38页，共44页，2023年，2月20日，星期四2.独立作用（independentaction）：1+1=1+1

各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。第39页，共44页，2023年，2月20日，星期四（二）交互作用

交互作用（interaction）：

两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用。第40页，共44页，2023年，2月20日，星期四1.协同作用（synergisticeffect）：1+1>2

化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强，称为协同作用。

例