多基因遗传病

多基因遗传病第1页，共64页，2023年，2月20日，星期四130cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人的身高第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状

质量性状（qualitativetrait）第2页，共64页，2023年，2月20日，星期四第一节多基因遗传

一、质量性状与数量性状

0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、携带者和正常人PAH的活性质量性状（qualitativetrait）第3页，共64页，2023年，2月20日，星期四

相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有过渡类型，变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状（qualitativecharacter）。

遗传基础是一对等位基因。第一节多基因遗传

一、质量性状与数量性状

质量性状（qualitativetrait）第4页，共64页，2023年，2月20日，星期四数量性状（quantitativetrait）130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数质量性状（qualitativetrait）第一节多基因遗传

一、质量性状与数量性状

第5页，共64页，2023年，2月20日，星期四数量性状第6页，共64页，2023年，2月20日，星期四

某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状（quantitativecharacter）。如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。

第一节多基因遗传

一、质量性状与数量性状

数量性状（quantitativetrait）第7页，共64页，2023年，2月20日，星期四第一节多基因遗传

一、质量性状与数量性状

二、多基因假说

第8页，共64页，2023年，2月20日，星期四二、多基因假说

①数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是两对以上的基因；②这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性的；③多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因（minorgene），但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加性效应（additiveeffect），故微效基因也称加性基因（additivegene）；④这些微效基因遵循孟德尔遗传定律；⑤表型效应除受多对微效基因的作用影响外，环境因素也起作用。第9页，共64页，2023年，2月20日，星期四第一节多基因遗传

一、质量性状与数量性状

二、多基因假说

三、多基因遗传的特点第10页，共64页，2023年，2月20日，星期四亲代

极高个体极矮个体

AABBA’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’多基因遗传的特点

第11页，共64页，2023年，2月20日，星期四AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’多基因遗传的特点

第12页，共64页，2023年，2月20日，星期四P

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total0’1’2’3’4’5’6’1615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’第13页，共64页，2023年，2月20日，星期四20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遗传的特点

第14页，共64页，2023年，2月20日，星期四两个极端变异(纯种)的个体杂交两个中间类型的子1代个体之间杂交子一代随机杂交的群体20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遗传的特点

第15页，共64页，2023年，2月20日，星期四第二节多基因遗传病

第16页，共64页，2023年，2月20日，星期四第17页，共64页，2023年，2月20日，星期四易感性(susceptibility)：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。易患性(liability)：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。第二节多基因遗传病

一、易患性和阈值

第18页，共64页，2023年，2月20日，星期四易患性与阈值假说阈值(threshold)低高易患性605040302010变异数平均值使）

阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。

第二节多基因遗传病

一、易患性和阈值

患者正常人第19页，共64页，2023年，2月20日，星期四μ68.28%95.46%99.74%σ第20页，共64页，2023年，2月20日，星期四第二节多基因遗传病

一、易患性和阈值

二、遗传率多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。一般用百分率(%)来表示。第21页，共64页，2023年，2月20日，星期四疾病名称群体发病率（%）先证者一级亲属发病率（%）遗传率（%）哮喘4.02080精神分裂症1.01680原发性高血压4～820～3062消化性溃疡4.0837强直性脊椎炎0.27（男性先证者）702（女性先证者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽门狭窄0.32（男性先证者）7510（女性先证者）先天性髋关节脱位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨结肠0.022（男性先证者）808（女性先证者）无脑畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276第22页，共64页，2023年，2月20日，星期四第二节多基因遗传病

一、易患性和阈值

二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点

发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。第23页，共64页，2023年，2月20日，星期四疾病名称群体发病率患者亲属的发病风险单卵双生一级亲属二级亲属三级亲属

唇裂±腭裂

0.001×400×40×7×3足内翻0.001×300×25×5×2先天性髋关节脱位0.002×200×25×3×2先天性幽门狭窄0.005×80×10×5×1.5表7－2某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别亲属的发病风险

第24页，共64页，2023年，2月20日，星期四第二节多基因遗传病一、易患性和阈值

二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点

发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。群体发病率存在种族（民族）差异。第25页，共64页，2023年，2月20日，星期四疾病名称发病率中国美国

先天性髋关节脱位0.0150.007

先天性畸形足0.0080.015无脑儿0.0050.002脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001表7－3某些多基因遗传病（畸形）的种族差异第26页，共64页，2023年，2月20日，星期四第二节多基因遗传病一、易患性和阈值

二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点

发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。群体发病率存在种族（民族）差异。近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。第27页，共64页，2023年，2月20日，星期四第二节多基因遗传病

一、易患性和阈值

二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点

四、多基因遗传病再发风险的估计

第28页，共64页，2023年，2月20日，星期四多基因遗传病再发风险的估计当多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％时。可用Edward公式估计发病风险，即f＝P

，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。（一）遗传率和群体发病率

第29页，共64页，2023年，2月20日，星期四多基因遗传病再发风险的估计（一）遗传率和群体发病率

若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。0.10.20.40.60.81246810一般群体发病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一级亲属发病率(%)1009080706050403020100第30页，共64页，2023年，2月20日，星期四多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数

（一）遗传率和群体发病率

一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。第31页，共64页，2023年，2月20日，星期四双亲患病数012群体遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%)第32页，共64页，2023年，2月20日，星期四多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数

（一）遗传率和群体发病率

（三）病情严重程度

多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。第33页，共64页，2023年，2月20日，星期四病情严重程度第34页，共64页，2023年，2月20日，星期四病情严重程度第35页，共64页，2023年，2月20日，星期四多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数

（一）遗传率和群体发病率

（三）病情严重程度

（四）群体发病率的性别差异

第36页，共64页，2023年，2月20日，星期四Carter效应

当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应。第37页，共64页，2023年，2月20日，星期四Carter效应阈值♀♂先天性幽门狭窄第38页，共64页，2023年，2月20日，星期四0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephewNiece先天性幽门狭窄第39页，共64页，2023年，2月20日，星期四先天性髋关节脱位第40页，共64页，2023年，2月20日，星期四先天性髋关节脱位第41页，共64页，2023年，2月20日，星期四阈值♀♂先天性髋关节脱位Carter效应第42页，共64页，2023年，2月20日，星期四一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。

第三节多基因遗传病的研究方法和策略

易感主基因第43页，共64页，2023年，2月20日，星期四（一）优势对数计分法（Lod法）Lod法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。一般说来，Lod分值＞1，支持连锁；Lod分值＞3，肯定连锁；Lod分值＜－2，否定连锁。优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。

第三节多基因遗传病的研究方法和策略

一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法第44页，共64页，2023年，2月20日，星期四（一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。

特点：无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，是目前多基因病的理想分析法。

一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法

第45页，共64页，2023年，2月20日，星期四基因座位定位最高lod值相对风险易感性（%）IDDM16q217.33.142IDDM211p152.11.340IDDM315q26???IDDM411q133.41.3?IDDM56q24-q272.0??表7－5受累同胞对分析提示的Ⅰ型糖尿病易感基因

第46页，共64页，2023年，2月20日，星期四（一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法（三）关联分析关联：是指伴随着某种疾病或某种性状的出现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较高，同时排除连锁。

疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中应用很广泛。一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法

第47页，共64页，2023年，2月20日，星期四（一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法（三）关联分析（四）动物模型通过动物模型的分析，可找出与人类相近的病理生理变化的遗传基础。目前常用的动物模型主要有小鼠。

一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法

第48页，共64页，2023年，2月20日，星期四（一）候选基因策略（二）全基因组扫描策略第三节多基因遗传病的研究方法和策略

一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法二、多基因遗传病易感基因定位 策略第49页，共64页，2023年，2月20日，星期四候选基因策略1、确定待研究的候选基因。候选基因的选择可以采用关联分析、动物模型研究中发现的有关基因等。2、将候选基因座位的DNA遗传标记与疾病进行连锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。3、筛查该候选基因的各种突变体。4、基因多态性与疾病的关联研究。

比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那么该基因突变体就可能是疾病相关基因。第50页，共64页，2023年，2月20日，星期四候选基因策略优点：候选基因法针对性强、方法较简单。缺点：①假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就不可能被选为候选基因；②即使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在该候选基因座位附近的可能性；③候选基因法带有盲目性。第51页，共64页，2023年，2月20日，星期四全基因组扫描策略全基因组扫描策略认为：①有表型就可以肯定在基因组中有它的基因；②有基因则在基因组中必有其位置(位点)；③该位点与基因组中的另一位点(如多态性的遗传标志)之间必有某种联系，相距远则重组率高，近则重组率低或不重组，进而可用遗传连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定位。方法：在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志进行连锁分析、基因定位。全基因组扫描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、费用昂贵等问题。第52页，共64页，2023年，2月20日，星期四第三节多基因遗传病的研究方法和策略

一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法二、多基因遗传病易感基因定位 策略三、几种多基因病的研究现状第53页，共64页，2023年，2月20日，星期四上海瑞金医院、上海市高血压研究所

中国人高血压遗传资源库

原发性高血压首次在中国汉族人中将原发性高血压易感基因定位在2p14-2p23区域内第54页，共64页，2023年，2月20日，星期四1、血管紧张素原（AGT）基因

2、血管紧张素转化酶（ACE）基因3、β2-肾上腺能受体基因5、α-内收蛋白基因（ADD1）6、G-蛋白β3-亚单位（GNβ3）原发性高血压相关基因

第55页，共64页，2023年，2月20日，星期四支气管哮喘，简称哮喘。是一种以气道阻塞、气道炎症和气道高反应性为特征的慢性炎症性疾病，具有明显的遗传倾向，呈家族聚集性。支气管哮喘1、细胞因子基因簇

2、人类白细胞抗原基因多态性3、膜受体基因多态性哮喘发生的易感主基因：第56页，共64页，2023年，2月20日，星期四精神疾病现有研究提示，6号、8号和