外源化学物致突变作用

外源化学物致突变作用第1页，共50页，2023年，2月20日，星期四遗传（heredity）物种通过各种繁殖方式保证世代间生命延续的过程变异（variation）亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异基本概念2第2页，共50页，2023年，2月20日，星期四致突变作用（mutagenesis）外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力可随细胞分裂过程而传递3第3页，共50页，2023年，2月20日，星期四突变（mutation）遗传结构本身的变化及引起的变异，是遗传物质的一种可遗传的变异，是致突变作用的后果自发突变(spontaneousmutation)

诱发突变(inducedmutation)4第4页，共50页，2023年，2月20日，星期四基因突变（genemutation）一个或几个DNA碱基对的改变染色体畸变(chromosomeaberration)染色体数目及结构的改变致突变物(mutagen)

能够引起突变的物质5第5页，共50页，2023年，2月20日，星期四

遗传毒理学（genetictoxicology）

研究化学性和放射性物质的突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应

⑴研究致突变的作用机制⑵应用检测系统发现和探究致突变物⑶提出评价致突变物健康危害的方法

主要内容6第6页，共50页，2023年，2月20日，星期四遗传毒性

(genetictoxicity)指对基因组的损害能力,包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应致突变性（mutagenicity)指引起遗传物质发生突变的能力7第7页，共50页，2023年，2月20日，星期四

DNA

遗传信息储存之处，大分子

脱氧核糖+磷酸+碱

基因

DNA分子中最小的具有完整功能的单位

染色质与染色体

DNA+组蛋白+非组蛋白+少量RNA

核型将体细胞全部染色体按大小形态等方式排列8第8页，共50页，2023年，2月20日，星期四DNA分子模型9第9页，共50页，2023年，2月20日，星期四第10页，共50页，2023年，2月20日，星期四染色体结构10第11页，共50页，2023年，2月20日，星期四人类染色体核型荧光染色照片人类染色体核型照片11第12页，共50页，2023年，2月20日，星期四中心法则12第13页，共50页，2023年，2月20日，星期四体细胞和生殖细胞

体细胞：癌变生殖细胞：突变可以传给下一代显性突变纯合或杂合表型均异常隐性突变纯合表型异常

杂合表型正常，为携带者基因型与表型

基因型控制生物性状的基因组成

表型是在发育过程中，由基因所控制生物性状的具体表现

13第14页，共50页，2023年，2月20日，星期四细胞分裂周期14第15页，共50页，2023年，2月20日，星期四第16页，共50页，2023年，2月20日，星期四有丝分裂15第17页，共50页，2023年，2月20日，星期四减数分裂16第18页，共50页，2023年，2月20日，星期四1碱基置换（basesubstitution）

指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变

转换：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶颠换：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤移码突变（frameshiftmutation）

一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致受损点开始碱基序列完全改变致突变类型基因突变17第19页，共50页，2023年，2月20日，星期四点突变模式图18第20页，共50页，2023年，2月20日，星期四

移码突变模式图19第21页，共50页，2023年，2月20日，星期四染色体畸变(chromosomeaberration)

结构改变染色单体型畸变（chromatid-typeaberration)染色体型畸变（chromosome-typeaberration)20第22页，共50页，2023年，2月20日，星期四染色体结构异常类型1缺失deletion-del2易位translocation-t3等臂染色体isochromosome-iso4插入insersion-ins5重复duplication-dup6倒位inversion-inv7双着丝粒染色体dicentricchromosome-dic8环状染色体ringchromosome–r

21第23页，共50页，2023年，2月20日，星期四缺失易位22第24页，共50页，2023年，2月20日，星期四ABAB插入insertion-ins重复duplication-dup23第25页，共50页，2023年，2月20日，星期四ABBA倒位inversion-inv24第26页，共50页，2023年，2月20日，星期四非整倍体与多倍体(aneuploidandpolyploid)

数目改变二倍体三倍体25第27页，共50页，2023年，2月20日，星期四碱基损伤

1.

碱基错配

2.

平面大分子嵌入DNA链

3.

碱基类似物取代

4.

碱基的化学结构改变或破坏致突变作用机制引起突变的DNA变化26第28页，共50页，2023年，2月20日，星期四碱基错配27第29页，共50页，2023年，2月20日，星期四碱基类似物取代28第30页，共50页，2023年，2月20日，星期四碱基化学结构改变29第31页，共50页，2023年，2月20日，星期四DNA链损伤

1二聚体的形成(dimer)2DNA加合物(DNAadduct)3DNA-蛋白质交联物(DNA-proteincrosslinks,DPC)30第32页，共50页，2023年，2月20日，星期四DNA加合物31第33页，共50页，2023年，2月20日，星期四32第34页，共50页，2023年，2月20日，星期四引起突变的细胞分裂过程改变

1

与微管蛋白二聚体结合

2

与微管上的巯基结合

3

已组装好微管的破坏

4

中心粒移动受阻

5

其他作用其他改变

1DNA高保真复制受损

2DNA修复受损

33第35页，共50页，2023年，2月20日，星期四化学毒物致突变作用的结果

34第36页，共50页，2023年，2月20日，星期四（一）DNA损伤的修复1直接修复

光复活（photoactivation）光裂合酶

“适应性”反应烷基转移酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基化转移酶（MGMT）机体对致突变作用影响35第37页，共50页，2023年，2月20日，星期四

2切除修复

a

核苷酸切除修复(Nucleotideexcisionrepair)b

碱基切除修复(Baseexcisionrepair)

3错配修复(Mismatchrepair)4双链断裂修复

5交联修复

6

呼救性修复（SOSrepair）36第38页，共50页，2023年，2月20日，星期四DNA修复系统DNARepairsystems

37第39页，共50页，2023年，2月20日，星期四氧化代谢酶细胞色素P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类酯酶环氧水化酶（EH）谷胱甘肽硫转移酶(GST)

体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电子物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿排除体外。（二）遗传因素对致突变作用的影响▲代谢酶遗传多态性38第40页，共50页，2023年，2月20日，星期四参与化学物代谢的主要酶类人肝中I相和II相代谢酶I相酶II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶(CPR)

谷胱甘肽-S-转移酶

N-乙酰转移酶

UDP-葡糖醛酸转移酶CYPs参与了90%以上的化合物代谢39第41页，共50页，2023年，2月20日，星期四O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）聚（二磷酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP）是另一类参与DNA断裂修复酶其他

DNA错配修复酶▲修复功能的个体差异40第42页，共50页，2023年，2月20日，星期四▲观察的遗传学终点基因突变②染色体畸变③染色体组畸变④DNA原始损伤⑤染色体分离改变观察致突变作用基本方法41第43页，共50页，2023年，2月20日，星期四

▲成套的观察项目

①

体内、体外②

体细胞、生殖细胞

代谢活化突变机制差异42第44页，共50页，2023年，2月20日，星期四◆成套项目选择原则

1.同时反映基因突变、染色体畸变、染色体分离异常及原发性DNA损伤等每一类型的遗传学终点

2.物种：动物、细胞；原核生物、真核细胞；细菌、动物细胞、人体细胞

3.

体内、体外试验配合

4.体细胞、生殖细胞43第45页，共50页，2023年，2月20日，星期四常用的致突变实验微核实验(micronucleustest,MN)微核与染色体损伤有关，是染色体或染色单体无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体44第46页，共50页，2023年，2月20日，星期四染色体畸变分析(chromosomeaberrationanalysis)将观察细胞停留在细胞分裂中期相，用显微镜检查染色体畸变和染色体分离异常45第47页，共50页，2023年，2月20日，星期四单细胞凝胶电泳(Cometassay)碱性彗星试验可检测DNA链断裂、碱性不稳定位点和不完全剪切修复位点的数量46第48页，共50