心力衰竭药物治疗进展

心力衰竭药物治疗进展第1页/共47页人格品德

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精益求精新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto特异性If通道抑制剂:伊伐布雷定第2页/共47页左西孟旦的作用机制

Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力

ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42（2）:98人格品德

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精益求精第3页/共47页正常心肌收缩和舒张的分子基础

收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（Tnc：与钙离子结合；TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用)肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白横桥肌钙蛋白第4页/共47页肌球蛋白肌动蛋白肌钙蛋白第5页/共47页正常心肌兴奋-收缩偶联人格品德

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精益求精第6页/共47页钙离子内流的结局

Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张人格品德

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精益求精第7页/共47页左西孟旦机制--Ca2+增敏作用左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力人格品德

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精益求精第8页/共47页左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+

浓度依赖性

当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时,此药与cTnC结合,而当舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活人格品德

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精益求精第9页/共47页

ATP敏感性钾通道分类

细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)

线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)人格品德

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精益求精第10页/共47页

血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少同时又通过Na+-Ca2+

交换机制促进细胞内Ca2+外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加最终使细胞内Ca2+

浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的KATPControlledhypotensiondrugs

QinBangyong2007,5人格品德

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精益求精第11页/共47页细胞膜上的KATP

KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP左独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道人格品德

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精益求精第12页/共47页心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用第13页/共47页左西孟旦的作用EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920

双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌Ca2+浓度依赖性结合TnC

增强心肌收缩激活ATP敏感性K+通道

扩张血管、保护心肌人格品德

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精益求精第14页/共47页左西孟旦-不简单的正性肌力药增强心肌收缩力血管扩张作用心肌保护作用IntJCardiol.

2011Jul23.[Epubaheadofprint]通过Ca2+增敏作用增加心肌收缩力不增加胞内Ca2+浓度不易诱发恶性心律失常可开放平滑肌细胞上KATP通道：扩张冠脉增加冠脉血流扩张周围血管，降低外周阻力扩张肺动脉降低肺动脉压力可开放心肌细胞和线粒体上KATP通道，具有明显的心肌保护作用第15页/共47页左西孟旦临床应用

急性失代偿心力衰竭右心功能不全和肺动脉高压改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能心脏手术围术期心肌顿抑人格品德

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精益求精第16页/共47页左西孟旦：不良反应和禁忌症常见不良反应头痛、低血压、低血钾、心动过速主要禁忌显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病；严重的肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者；严重低血压和心动过速患者；有尖端扭转型室速病史的患者。第17页/共47页人格品德

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精益求精新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto特异性If通道抑制剂:伊伐布雷定第18页/共47页人格品德

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精益求精第19页/共47页人格品德

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精益求精第20页/共47页新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）DNA基因重组技术大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制32个氨基酸分子量：3464Da人格品德

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精益求精第21页/共47页新活素-作用机制cGMP

新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTPPKG-1抗心脏重塑心肌细胞保护选择性的扩张血管、利尿排钠抑制RAAS过度激活，拮抗神经内分泌RA=特异性A型利钠肽受体；GC=鸟苷酸环化酶；RC＝C型利钠肽受体；cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶人格品德

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精益求精第22页/共47页新活素-药代动力学代谢途径起效时间起效时间2-15MIN最大药效时间30min生理半衰期t1/218min独特的代谢/排泄途径：C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(<2%)人格品德

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精益求精第23页/共47页新活素-四大药理作用迅速纠正血流动力学紊乱利尿排钠，对K+及SCr无影响抑制神经内分泌系统过度激活天然抗心脏重塑第24页/共47页权威指南推荐rhBNP降低左室充盈压，对心输出量、尿量和尿钠排泄也有一定疗效。有初步研究表明，与单独使用利尿剂相比，联用重组人脑利钠肽，患者的呼吸困难程度改善的更迅速2016ACC/AHA心衰管理指南rhBNP与心衰常规治疗药物（如：利尿剂）联用，可显著缓解心衰患者呼吸困难症状2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南rhBNP降低体循环及肺循环阻力，降低左心及右心后负荷，同时具有利钠排尿作用，增加心排血量，无正性肌力作用不增加心肌耗氧2016低心排血量综合征中国专家共识rhBNP并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统2017中国心衰诊断和治疗指南第25页/共47页新活素：

适用于急性心衰，特别是肾功能不好的患者；通常与利尿剂合用，能迅速缓解患者的呼吸困难、显著增加利尿剂的利尿效果，改善因RAAS系统激活引起的利尿剂抵抗；该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂（如硝酸酯类）合用，还可与正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力农等）合用。注意对新活素过敏的患者禁用对于心源性休克或收缩压<90mmHg的患者纠正以上现象后方可使用第26页/共47页新活素:用法推荐用法用量：

负荷剂量：1.5μg/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注；维持剂量速率：0.010-0.015μg/kg/min，正常疗程3-7天。给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量（SBP100-120mmHg之间者，可采用半负荷剂量或者不给予负荷剂量）为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制安全性：

外源性补充BNP，安全性高，主要不良反应：低血压（发生率1.9%），处理措施：减量、停用或加用多巴胺。第27页/共47页新活素-配制方法新活素换算可向业务员索取新活素剂量速卡以60kg患者，1.5μg/kg负荷剂量，0.015μg/kg/min维持剂量为例1)取新活素1支，溶于50ml稀释液中。2)参照患者体重，查出对应的负荷剂量体积和维持滴注速率3)取负荷体积9ml，3-5min缓慢推注4)剩余药液按照5.4ml/h持续滴注5)每支药物使用完毕，再单独配置。患者须连续滴注24~72h第28页/共47页人格品德

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精益求精新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto特异性If通道抑制剂:伊伐布雷定第29页/共47页人格品德

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精益求精新型利尿剂—托伐普坦：托伐普坦是一种新型的利尿剂，它作用于肾集合管AVP的V2受体，抑制肾集合管的水重吸收，排水而不排钠和钾；适用于等容性或高容性低钠血症（心衰、肝硬化腹水及ADH分泌异常综合征等）；它对心衰时神经内分泌的激活不如袢利尿剂，同时可以改善心衰的血流动力学，且对心衰时的肾损伤有一定保护作用。第30页/共47页第31页/共47页人格品德

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精益求精适应症:治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH综合征）导致的低钠血症。不良反应:口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。第32页/共47页人格品德

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精益求精成人常用剂量

起始剂量是15mg、每日1次。服药至少24小时以后，可将服用剂量增加到30mg，每日1次。根据血清钠浓度，可增加至60mg，每日1次。特殊人群不需要根据患者的年龄、性别、种族、心功能情况、轻度或中度肝功能损伤情况调整用量。肾功能低下轻度至中毒肾功能低下患者（肌酐清除率10~79ml/min）不需要调整用量。尚未对肌酐清除率＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情况进行评估。预期对无尿的患者没有获益。第33页/共47页人格品德

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精益求精新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto特异性If通道抑制剂:伊伐布雷定第34页/共47页血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI）脑啡肽酶抑制剂(neprilysininhibitors，NEPI)升高血中ANP、BNP浓度而发挥抗心衰作用的同时也激活了体内的RAAS系统；ACEI/NEP抑制剂发生致命性皮下和粘膜水肿的几率较高，可能与其抑制了3种参与缓激肽降解的酶的活性，大量升高了体内缓激肽水平；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)替代ACEI；Entresto(sacubitril／缬沙坦)，LCZ696，沙库巴曲缬沙坦，诺欣妥。第35页/共47页人格品德

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精益求精。PARAMOUNT试验：

沙库巴曲缬沙坦改善HFpEF患者的左心室心肌形变能力第36页/共47页耶鲁大学医学院StephanieL.Thorn博士实验研究专业技术

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精益求精促进心肌早期血管生成，并改善心肌灌注，抑制心肌梗死后重构第37页/共47页人格品德

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精益求精sacubitril／缬沙坦2次/日

49/51mg（推荐剂量）24/26mg从未服过或服用过低剂量ACEI或ARB；有严重肾功能受损；有中度肝受损。

97/103mg（目标剂量）患者耐受时，2-4周加倍剂量至目标剂量。第38页/共47页人格品德

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精益求精新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto特异性If通道抑制剂:伊伐布雷定第39页/共47页人格品德

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精益求精伊伐布雷定即是通过选择性特异性的阻断窦房结P细胞的If通道而抑制If电流，导致4期自动去极化速度减慢，从而抑制其自律性，达到减慢心率的作用作用机制伊伐布雷定即是通过选择性特异性的阻断窦房结P细胞的If通道而抑制If电流，导致4期自动去极化速度减慢，从而抑制其自律性，达到减慢心率的作用第40页/共47页人格品德

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精益求精对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点；不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；

治疗剂量下不影响QTc，无尖端扭转性室性心动过速的风险；不影响PR间期和QRS间期；停药后无反跳现象;空腹条件下1h后可达血药浓度峰值。生物学特性：第41页/共47页人格品德

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精益求精肾功能不全患者：肾功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者无需调整剂量。尚无肌酐清除率低于15ml/min的患者使用本品的临床资料，此类人群用药时需谨慎。肝损害患者：轻度肝损害患者无需调整剂量，中度肝损害患者使用本品时需谨慎。重度肝功能不全患者禁用本品。较常见的不良反应是窦性心动过缓(3.2%)

和一过性视觉症状(16.4%)。第42页/共47页人格品德

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精益求精第43页/共47页人格品德

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精益求精口服，一日两次，早、晚进餐时服用,。本品起始治疗仅限于稳定性心力衰竭患者。通常推荐的起始剂量为5mg，一日两次。治疗2周后，如果患者的静息心率持续高于60次/分钟，将剂量增加至7.5mg，一日两次；如果患者的静息心率持续低于50次/分钟或出现与心动过缓有关的症状，例如头晕、疲劳或低血压，应将剂量下调至2.5mg（半片5mg片剂），一日两次；如果患者的心率在50和60次/分钟之间，应维