心力衰竭的现代治疗北京某著名医院心内科

心力衰竭的现代治疗北京某著名医院心内科第1页/共59页充血性心力衰竭的现代治疗第2页/共59页定义

心力衰竭是一种复杂的临床综合症，可由各种心脏疾病所致，临床主要表现是呼吸困难、疲劳（运动耐力逐渐下降）、和液体潴留（肺和外周水肿）第3页/共59页分类收缩功能失调：心室收缩力降低所致泵血能力不能满足机体代谢的需要，即所谓“充血性心力衰竭”（CongestiveHeartFailure，CHF）舒张功能失调：心肌顺应性降低或由心脏外结构的束缚，导致心室舒张充盈受限所致的所谓“后向性心力衰竭”第4页/共59页流行病学中年人群发病率1%，老年人群发病率10%美国每年被诊断CHF的病例超过40万，2-3百万人患CHF，年死亡人数达20万>65岁住院的首要原因是CHF2年死亡率37%（男），33%（女）第5页/共59页CHF的病因学过去高血压病是最常见的病因（CHF病人75%有HBP病史，25%的CHF由HBP直接所致）近年CHD是最常见的病因(占40-80%)非缺血性心肌病（DCM、瓣膜病、心肌炎症等）第6页/共59页CHF的发生与发展心肌损伤心脏重构无症状LV功能失调神经激素激活血管收缩钠储溜心室重构和功能失调严重CHF第7页/共59页CHF的Framingham诊断标准主要标准夜间阵发性呼吸困难或端坐呼吸颈静脉怒张、肺部罗音、心脏扩大、急性肺水肿、S3心音奔马律、肘静脉压>16cmH2O、循环时间>25s、肝颈返流征阳性次要标准踝部水肿、夜间咳嗽、运动呼吸困难肝大、胸腔积液、通气量降低达最大的1/3、HR>120次/分主要或次要治疗5天内体重减轻>4.5Kg*确诊：2个主要或1个主要+2个次要标准第8页/共59页CHF预后不良的预测因素缺血性原因所致*

高龄症状发生的期限

EF（LV<25%*RV<35%*)CI和SWI降低

PCWP和/或PSP高Dopplar超声舒张充盈受限

NYHAⅢ或Ⅳ级*运动时间缩短

峰至氧耗<14mL/kg/min*6分钟行走时间<350m卒死和室性心动过速*无症状性室早或非阵发性室性心动过速神经激素水平增高（去甲肾上腺素、肾素、醛固酮、血管紧张素、房或脑钠肽、精氨酸血管加压素、内皮素、肿瘤坏死因子等）第9页/共59页慢性CHF急性失代偿的预测因素饮食或治疗不当心律失常机体感染、肺栓塞高动力状态（贫血、妊娠、甲亢）无关性疾病（肾、肺、甲低、胃肠道疾病）缺血、高血压中毒（酒精和药物）不是当药物治疗（负性变力制剂、盐摄取过多）第10页/共59页CHF治疗目的改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率第11页/共59页CHF的治疗模式心肌收缩力降低(心肾模式)-----40-60年代-----洋地黄,利尿剂心室负荷过重(心循环模式)-----70-80年代-----血管扩张剂,正性肌力药RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱)-----90年代-----ACEI,β-阻滞剂心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡第12页/共59页CHF的内科治疗（1）所有病人治疗原发病（缺血、高血压）饮食调整运动训练尽可能维持窦性心律监测电解质指导体重和尿量调整若有心脏移植适应症应与适当中心联系第13页/共59页CHF的内科治疗（2）NYHAI级NYHAII级ACEI*ACEI*考虑华法令考虑华法令考虑ß-阻制剂考虑ß-阻制剂

袢利尿剂（用ACEI仍有症状）

地高辛（用ACEI仍有症状）第14页/共59页CHF的内科治疗（3）NYHAIII级

首次治疗应住院

ACEI*

袢利尿剂地高辛考虑华法令考虑ß-阻制剂第15页/共59页CHF的内科治疗（4）NYHAⅥ级住院、血液动力学监测变力制剂、静脉血管扩张剂(状态稳定逐渐减量并过度到口服药物)ACEI*、袢利尿剂、地高辛考虑其他血管扩张剂（肼苯哒嗪、硝酸酯类和胺碘酮）考虑华法令、考虑联合利尿剂、考虑胺碘酮第16页/共59页ACEI的作用血管扩张作用---前后负荷降低，增加CO，不增加HR神经激素抑制作用—去甲肾上腺素、AII及醛固酮降低，缓激肽增加（内皮依赖性血管舒张因子）抑制心室重构（控制心肌或血管壁肥厚）改善心肌缺血（室壁张力降低）第17页/共59页ACEI治疗CHF的适应症所有因心室收缩功能失调所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）无症状的左室功能失调(EF<35-40%)有液体潴留者与利尿剂合用第18页/共59页临床应用结果(1)CONSENSUS(1987):NYHAII-III（n=253），Enalapril5-20mgBid,6个月所有原因死亡降低40%(P=0.002);12个月死亡降低31%(p=0.001)。NYHA改善，心脏缩小，减少其他药物应用V-HeFTII（1991）：NYHAII-III(n=804),enalapril20mg/天vs肼苯哒嗪300mg/天+消心痛160mg/天，2年enalapril使所有原因死亡降低28%(p=0.016)第19页/共59页临床应用结果(2)SOLVD治疗(1991):NYHAII-III(n=2569),enalapril2.5-10mgBid和安慰剂，41个月前者降低所有原因死亡16%(p=0.0036)，降低死亡和心衰住院风险26%(p<0.0001)SOLVD预防(1992)：无症状左室功能失调(EF<35%)4228例，enalapril2.5-10mgBid和安慰剂，前者降低死亡和症状心衰发生的风险29%(p<0.001)第20页/共59页临床应用结果(3)CDMT(1988):NYHAII-III300例，安慰剂、地高辛0.375mg/天，Captopril150mg/天，治疗6个月，Captopril改善运动耐量和降低利尿剂用量(p<0.005)，并减少因心衰急诊或住院的频率(p<0.05)ISIS-4、GISSI-3、SMILE：纳入8万余例AMI病人，24小时内给captopril、Lisinopril或Zofenopril治疗4-6周，与安慰剂比较，明显降低死亡率第21页/共59页ACEI治疗CHF2年死亡率NYHA心功能分级

死亡率（%）

Ⅰ10

Ⅱ20

Ⅲ30-40

Ⅳ40-50第22页/共59页ACEI的剂量从小剂量开始，逐渐增加到最大耐受量？(Captopril6.25mg,2-3/d、enalapril2.5mg,2/d、lisinopril2.5-5mg,1/d，3-7天加倍）推荐靶剂量：Captopril50mg,tid、enalapril10mg,bid、lisinopril20-40mg,qd第23页/共59页ACEI剂量---------------------------------------------------------

ACEI临床研究实际应用---------------------------------------------------------Enalapril18.4mg/d(CONSENSUS)2.5-5mg/d15mg/d(V-HeFTII)

16.6mg/d(SOLVD)

Captopril150-300mg/d25-50mg

/d

Lisinopril10mg/d------------------------------------------------------------------------------------------

第24页/共59页ATLAS量效研究结果

终点高剂量n=1568Lisinopril32.5-35mg/d低剂量n=1596Lisinopril2.5-5mg/dP值AC死亡42.5%44.9%0.128AC死亡+AC住院79.7%83.850.002CV死亡37.2%40.2%0.073AC死亡+CV住院71.1%74.1%0.036CV死亡+CV住院69.4%72.750.027AC死亡+CHF住院55.1%60.4%<0.001*AC=所有原因,CV心血管第25页/共59页ACEI的禁忌证绝对禁忌证危及生命的副作用(血管神经性水肿、无尿性肾衰)妊娠(致畸作用)相对禁忌证低血压(sBP<80mmHg)，特别是马上有心原性休克危险者或需要静脉升压药治疗者血浆Cr>3mg/dL、血钾>5.5mmol/L双侧肾动脉狭窄第26页/共59页ACEI的副作用低血压：几乎见于所有接受治疗的病人，大多数无症状，眩晕常见，偶有视力模糊或晕厥，大量利尿或钠<130mmol/L易发生恶化肾功能：用药后Cr增高>0.5mg/dL(轻中度CHF5-15%、重度CHF15-30%)，轻中度氮质血症一般不影响ACEI的长期应用钾潴留：偶可严重到影响心脏传导系统咳嗽：发生率5-15%，停药后1-2周消失血管神经性水肿：发生率<1%第27页/共59页应用ACEI的注意事项副作用可在治疗的早期发生,一般不影响药物的长期应用症状改善多在用药后几周或几个月后出现可控制疾病进展,即使症状对治疗没有理想的反映不适于急性严重、需静脉升压病人的急性期治疗最好选用大量临床研究中使用过的药物非甾体抗炎药及阿司匹林可削弱ACEI的血液动力学作用第28页/共59页交感神经活化的作用

NE水平增高

αβ受体兴奋细胞钙超载氧化应急心率收缩力及负荷增加心肌肥厚低血钾肾灌注压降低心肌细胞凋亡坏死心肌需氧增加心肌缺血心律失常RAAS激活第29页/共59页β-阻滞剂治疗CHF的机制使衰竭心肌β-受体密度上调，恢复CA敏感性纠正交感支配不均引起室壁运动不协调，改善心肌弛缓、充盈与顺应性抑制交感介导血管收缩、RAA释放和激发效应降低血CA，改善CA长期增高所致代谢和心血管损害降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏做功纠正衰竭心肌中异常细胞内钙的作用第30页/共59页β-阻滞剂治疗CHF的

适应证

适用于没有禁忌证、已接受ACEI和利尿剂治疗的NYHAII-III级的慢性稳定性CHF病人第31页/共59页临床应用结果（1）

MDC(1993):DCM病人383例，EF<40%,美托洛尔5mg×2/d—50mg×3/d,随访12-18个月------------------------------------------------------------------------------------------

美托洛尔安慰剂P值------------------------------------------------------------------------------------------

死亡+心脏移植25(12.9%)38(20.1%)NS

死亡23(11.9%)19(10.0%)NS

心脏移植2(1.0%)19(10.1%)0.0001

心脏卒死1812NS

EF增加13(0.34±0.13)7(0.28±0.12)0.0001

心功改善60340.009

进行性心衰55NS------------------------------------------------------------------------------------------*美托洛尔不能降低死亡或因心衰住院或心律失常的风险第32页/共59页

RESOLVD(1997):426例轻中度心衰病人,在基础治疗下随机接受美托洛尔或安慰剂24个月美托洛尔不能改善运动耐量使死亡危险降低54%(p=0.057)治疗早期明显增加因心衰住院(p=0.026)

MERIT-HF(1998):轻-重度心衰3991例,美托洛尔200mg/d与安慰剂,随访6-20个月AC死亡降低35%(p=0.00015)*研究提前结束临床应用结果（2）第33页/共59页临床应用结果（3）

CIBIS-I(1994):中重度心衰641例,比索洛尔5mg/d和安慰剂,随访23个月比索洛尔降低AC死亡20%(p=0.22)比索洛尔降低心衰住院风险34%(p<0.01)

CIBIS-II(1999):中重度心衰2647例,比索洛尔10mg/d和安慰剂,随访16个月治疗降低AC死亡风险34%(p<0.0001)降低任何原因住院风险20%(p=0.0006)降低心衰住院风险32%(p<0.0001)*研究被提前结束第34页/共59页卡维地洛(Carvedilol)美托洛尔卡维地洛β₁受体阻滞交感神经拮抗β受体上调心脏NEβ受体抑制心脏NE抗氧化α₁和β₂受体阻滞第35页/共59页卡维地洛在CHF的应用1.US卡维地洛研究:轻中度CHF366例,卡维地洛50-100mg/d与安慰剂,治疗15个月使CHF进展(死亡、住院和增加基础用药）的风险降低48%(p=0.008)AC死亡风险降低77%(p=0.048)2.澳大利亚和新西兰:轻中度CHF415例,卡维地洛50mg/d与安慰剂,治疗15-24个月降低任何原因死亡+住院风险26%(p=0.02)第36页/共59页卡维地洛在CHF的应用

3.

PRECISE:中重度CHF278例,卡维地洛50-100mg/d与安慰剂,治疗6.5-8个月卡维地洛不能改善运动耐量降低任何原因死亡+住院风险39%(p=0.019)降低心血管原因住院风险46%(p=0.029)4.MOCHA:中重度CHF345例,卡维地洛12.5-50mg/d与安慰剂,治疗6.5-8个月降低任何原因死亡或住院风险49%(p=0.002)降低AC原因死亡风险73%(p<0.001)和心血管原因死亡风险45%(p=0.03)第37页/共59页COPERNICUS研究结果风险降低=35%年死亡率风险比值Logrank卡维地洛安慰剂95%CIP

值11.4%18.5%0.65<0.0002风险降低=35%2289例重度CHF,随访≤29个月第38页/共59页美托洛尔与卡维地洛P<0.05P<0.05P<0.01P<0.05P<0.01

=美托洛尔=卡维地洛n=150EF=20.6±4.2%美托洛尔124±55mg/d卡维地洛49±18mg/d第39页/共59页β-阻滞剂的剂量从极小剂量开始,逐渐增加到最大耐受量,如:开始剂量卡维地洛3.125×2/d、比索洛尔1.25mg/d、美托洛尔12.5mg×1-2/d，2-4周加倍靶剂量尚未决定，临床研究中用量较大(卡维地洛50-100mg/d、比索洛尔5-10mg/d、美托洛尔100-200/d)第40页/共59页β-阻滞剂的副作用低血压:卡维地洛相对多发,首剂或增加剂量24-48hr内常见液体潴留和心衰恶化:常见于开始治疗的3-5天和1-2周内(调整利尿剂的用量)心动过缓和传导阻滞:常见于剂量增加时,发生率5-10%,若HR<50次/分或II-III度AVB,应指导病人减量,停用其他减慢HR或传导的药物第41页/共59页β-阻滞剂的禁忌证禁忌证气管痉挛性疾病有症状的心动过缓或传导阻滞（起搏器治疗除外）相对禁忌证无症状性心动过缓第42页/共59页β-阻滞剂的注意事项选用具有血管扩张作用的β-阻滞剂(如卡维地洛、布新洛尔）较好副作用多发生在用药的早期，但通常不影响长期应用症状改善常在用药后的2-3个月才出现即使症状对治疗没有较好的反映，β-阻制剂也可减慢疾病的进展β-阻滞剂不应用于急性或需静脉升压支持的病人β-阻滞剂应在CHF控制稳定后2周开始应用第43页/共59页洋地黄甙的应用Digoxin被推荐用于改善CHF病人的临床状态，应与利尿剂、ACEI、β-阻滞剂联用用于CHF伴有快速房颤病人的心室率第44页/共59页DIG研究结果

n=6800，轻重度心衰，在利尿剂和ACEI治疗基础上，Digixin(upto0.5mg/d)与安慰剂治疗28-58个月digixin不能改善生存率(p=0.80)Digixin降低因心衰住院风险达28%(p<0.001)

第45页/共59页RADIANCE结果00.10.220406080100

安慰剂---DigixinP<0.001NYHAII-IIIEF≤35%窦性心律心衰恶化的可能性天第46页/共59页利尿剂的作用利尿剂能更快地改善CHF病人的症状(几小时-几天内)利尿剂是唯一能控制CHF液体潴留的药物适当剂量利尿剂的应用是其他治疗成功的基础第47页/共59页利尿剂的应用所有CHF症状伴液体潴留或倾向的病人都应接受利尿剂治疗,一般要与ACEI和β-阻滞剂合用利尿剂治疗目的是缓解症状及液体潴留的体征,轻中度肾功不全不影响其应用可通过肘静脉压和外周水肿消退情况判断其疗效,测量体重变化是选择利尿剂剂量和观测疗效的最有用的方法利尿剂可增加所有其他药物的作用或毒性利尿阻力多见心衰进展(静脉给药、联合用药、增加肾血流的药物），非甾体抗炎药可诱发利尿阻力产生第48页/共59页其他血管扩张剂

肼笨哒嗪+硝酸酯类药：V-HeFTI和II研究证实两药联用可降低死亡风险25-35%(p=0.028),与ACEI相比,更能改善EF和运动耐量*肼笨哒嗪+硝酸酯类药联用适用于不能接受ACEI治疗的CHF病人第49页/共59页AT₁受体拮抗剂应用事件发生率%Losartan50mg/dCaptopril150mg/dP<0.00117.715.99.07.39.414.5ELITEII研究：n=3152，NYHAII-Ⅳ，EF≤40%，随访555天第50页/共59页AT₁受体拮抗剂应用仅可作为因血管神经性水肿或剧咳不能耐受ACEI治疗病人的替代药物可产生与ACEI类似的