微生物学肝炎病毒

微生物学肝炎病毒第1页/共22页第22章肝炎病毒引起病毒性肝炎的病原体，分属不同科属，致病特点各不相同甲型：消化道传播乙型：血液或注射器污染而传播丙型：传播同上丁型：缺陷病毒戊型：消化道传播第2页/共22页第一节甲型肝炎病毒（HAV）生物学性状小RNA病毒科肝RNA病毒属球形，二十面体立体对称，无包膜+ssRNA，只有一个ORF，仅一个血清型60℃可存在4h，对乙醚、酸有抵抗力，100℃5min灭活黑猩猩等对HAV敏感，可用于制备动物模型；体外细胞培养中增殖缓慢，一般不引起CPE第3页/共22页Formandstructure第4页/共22页传染源病人和隐性感染者传播途径粪－口途径，通过污染水源、海产品等引起流行致病过程自限性疾病，不发展成慢性肝炎致病性与免疫性粪－口途径传播口、咽部或唾液腺中增殖肠粘膜、局部淋巴节中大量增殖入血导致病毒血症病毒随粪便排出体外肝脏炎症、肝细胞变性、溶解致病机理早期NK细胞引起受染肝细胞溶解，晚期HLA介导CTL细胞杀伤肝细胞。IFN-γ可增强CTL的细胞毒作用体液免疫产生抗-HAVIgM、IgG，免疫力牢固第5页/共22页Pathogenicity

and

immunity第6页/共22页微生物学检查与防治感染早期可检测血清中的抗-HAVIgM流行病学调查可检测抗-HAVIgG中和试验检测已接种甲肝疫苗者血清中中和型抗-HAV抗体效价直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA加强食物、水源、粪便管理是预防的重要环节人工自动免疫：疫苗人工被动免疫：丙球第7页/共22页第二节乙型肝炎病毒（HBV）生物学特性大球形颗粒Dane颗粒，完整的有感染性的HBV颗粒，双层衣壳，内含病毒DNA和DNA多聚酶小球形颗粒过剩的病毒外壳HBsAg装配而成管型颗粒小球形颗粒串联而成第8页/共22页Daneparticle核心衣壳第9页/共22页基因结构与功能不完全双链环状DNA，长链为负链，约3.2kb，含4个ORF（S、C、P、X区）；短链长度可变；DR区S区

S基因编码HBsAg

前S1基因编码PreS1抗原前S2基因编码PreS2抗原C区

C基因编码HBcAg

前C基因编码HBeAgP区

DNA多聚酶X区

HBxAg

第10页/共22页HBV的特殊复制整合性长期产生HBsAg第11页/共22页表面抗原HBsAg存在于三种颗粒中，HBV感染的主要标志四个基本亚型adr/adw/ayr/ayw产生保护性抗体抗-HBsPreS1、PreS2抗原性强，抗-PreS1、抗-PreS2能阻断HBV吸附核心抗原HBcAg仅存在于Dane颗粒中不易在血液中检出刺激机体产生非保护性抗体，抗-HBcIgM的存在提示病毒在复制e抗原HBeAgPreC蛋白翻译加工后的可溶性蛋白质，释放于血中HBeAg的存在可作为病毒复制及血清有强传染性的指标抗-HBe对HBV感染有一定保护作用，可作为预后良好的标志PreC区突变株可导致免疫逃逸，故抗-HBe阳性时病毒仍可大量复制HBV的抗原组成第12页/共22页动物模型、细胞培养与抵抗力黑猩猩是对HBV最敏感的动物目前采用病毒DNA转染系统进行细胞培养对外界环境抵抗力强，耐干燥、耐低温、耐紫外线不被70%乙醇灭活，对氧化剂敏感常规消毒方法仅使HBV失去感染性，但仍保留HBsAg的抗原性第13页/共22页传染源患者、HBsAg携带者潜伏期、急性期或慢性活动期血清均有传染性传播途径血液、血制品传播母婴传播致病性不直接引起肝细胞损伤，主要是免疫病理反应细胞免疫致敏CTL细胞是清除HBV的重要环节致病性与免疫性致敏CTLHLA分泌穿孔素、淋巴毒素等直接杀伤肝细胞分泌CK活化非特异性LC和Mφ抑制HBV表达和复制扩大细胞毒效应非靶细胞损伤效应诱导感染的肝细胞凋亡Fas过度免疫导致大面积肝细胞坏死重症肝炎免疫低下则不能有效清除病毒慢性持续性感染第14页/共22页体液免疫HBsAb、PreS1-Ab、PreS2-Ab可直接清除病毒；HBsAg可与HBsAb形成抗原抗体复合物，引起Ⅲ型过敏反应，导致肝外损伤，表现为重症肝炎自身免疫反应暴露自身抗原LSP，诱导CTL或释放LK免疫耐受导致持续性感染宫内感染HBV特异性LC克隆被排除幼龄感染免疫系统不成熟成人感染病毒量大或大量细胞凋亡导致特异性TC耗竭免疫低下IFN不足，HLA表达低下，CTL作用减弱病毒变异4个ORF均可变异，S区和C区的变异可导致病毒免疫学性状和机体特异性免疫应答的改变致病性与免疫性第15页/共22页免疫效应双重性受感染肝细胞不多、免疫适当，CTL杀伤感染细胞、抗体中和胞外病毒，表现为急性肝炎，可较快痊愈受感染肝细胞量多，免疫过强，大量肝细胞坏死、肝功能衰竭，表现为重症肝炎免疫低下或病毒变异导致免疫逃逸，CTL不能有效清除感染细胞、无有效中和抗体中和胞外病毒，HBV持续存在、感染，慢性肝炎、肝硬化HBV与原发性肝癌关系密切，与X基因有关，可反式激活细胞内原癌基因和HBV基因致病性与免疫性第16页/共22页肝炎病毒引起的肝病变第17页/共22页HBV抗原、抗体检测HBsAg

急、慢性肝炎、无症状携带者HBV感染指标之一抗-HBs

恢复期、既往感染、接种疫苗者特异性中和抗体PreS1、PreS2抗原与病毒活动性复制有关抗-PreS1、PreS2可清除病毒，预后良好HBeAg

HBV复制标志阳性（较强传染性）、转阴（停止复制）、持续阳性（慢性化）抗-HBe

机体已获一定免疫力不代表HBV停止复制HBcAg

有传染性血清中不易检出抗-HBc

抗HBc-IgM阳性表示病毒复制、强传染性

血清HBVDNA检测病毒存在和复制的最可靠指标血清DNA多聚酶检测判断是否有病毒复制微生物学检查第18页/共22页防治原则一般性预防加强供血员的筛选严格处理患者排泄物、污染物等煮沸15-30min；3%漂白粉、5%过氧乙酸、0.2%新洁尔灭浸泡等使用一次性注射用品等主动免疫血源疫苗、基因工程疫苗、HBsAg多肽疫苗、DNA疫苗被动免疫含高效价抗-HBs的人血清免疫球蛋白无特效治疗方法广谱抗病毒药＋免疫调节剂、中草药第19页/共22页第三节丙型肝炎病毒（HCV）生物学特性+ssRNA，1个ORF，9个基因区：5’NCR序列保守可用于诊断；C区编码核衣壳蛋白，抗原性强，含多个CTL识别位点；E1区和E2/NS1区编码包膜蛋白，具高度变异性，可引起免疫逃逸，致病毒持续感染、疾病慢性化6个基因型，11个亚型，我国以HCV1、HCV2为主主要在肝细胞复制，黑腥腥为敏感动物，体外培养困难致病性与免疫性急、慢性肝炎或无症状携带者，传播途径似HBV，感染极易慢性化致病机理：直接致病作用免疫病理损伤疾病慢性化机制HCV易变异致免疫逃逸