微生物与抑郁症

微生物与抑郁症第1页/共21页抑郁症简介

抑郁症是一种情感障碍性疾病，核心症状是情感、兴趣和愉快感缺乏及意志减退，还有不适宜的负罪感、自杀念头、力不从心、失眠、食欲障碍等症状。世界卫生组织2001年的报告，抑郁症是全球致残较为严重的心理疾病，其发病率在不断上升，在世界十大医疗疾病负担中排名，到2020年可能上升首位(WHO，2001)。第2页/共21页抑郁症的发病机理

抑郁的发病机制非常复杂，一般是由社会、环境和个体三因素作用。关于抑郁发生机制的假说，但大都只能解释某些的理由，除了应激性生活事件和个性特点等心理学解释，抑郁症神经生化机制的假说有：单胺类神经递质失衡假说、BDNF假说等。第3页/共21页单胺类神经递质失衡假说：抑郁症是患者脑内单胺类神经递质如5-HT和去甲肾上腺素(NE)减少所致，还可能与脑内多巴胺(DA)功能异常有关，多种抑郁症药物是纠正大脑单胺类神经递质来产生疗效的。

神经营养因子假说：BDNF有推动突触生长、维持神经元存活的作用，条件导致脑内BDNF缺少、大脑相应功能的紊乱则会导致抑郁，而抗抑郁药物则是增加脑中BDNF的含量、提高突触的可塑性和推动神经元的存活来发挥其治疗抑郁的效果。第4页/共21页压力如何使人崩溃前额叶皮层邻近头部前额，能作为控制中心协调注意力、判断力、决策能力、洞察力、计划能力、回忆能力等高级认知功能。前额叶皮层是大脑中较晚进化出来的部位，它甚至对暂时性、日常性的焦虑和担忧都很敏感。最近的研究表明，巨大的、不可控制的压力会引发一系列神经化学反应，不仅会减弱前额叶皮层的控制力，还会加强那些在进化上比较古老的大脑区域的影响力。也就是说，大脑将思维和情感的控制权从前额叶皮层转移到了比较原始的区域。一旦这些比较古老的区域接管了控制权，我们就会发现自己处于深度焦虑的状态，或者无法抑制平时很好约束的冲动。第5页/共21页适量的去甲肾上腺素和多巴胺可以结合上一些受体，后者能够强化与前额叶皮层的连接。而在压力下，控制情绪的杏仁核在压力状态下能够导致去甲肾上腺素和多巴胺的过量生成。这会让前额叶皮层丧失功能。比如，过量的去甲肾上腺素将会导致前额叶皮层中神经元的离子通道打开，中断神经连接，削弱前额叶皮层控制情绪和冲动的能力。

第6页/共21页第7页/共21页微生物与抑郁症微生物与抑郁症的引发微生物与抑郁症的治疗抗抑郁药物的微生物发酵法第8页/共21页1、微生物与抑郁症的引发医生很早就发现，在感染了梅毒（syphilis）、链球菌（streptococcus）之类的病原体后，如果不进行治疗，人就会出现严重的精神问题。现在，越来越多的科学家认识到，以前一些归咎于神经或心理缺陷的精神疾病，其实是微生物引起的。一些研究表明，微生物感染本身不会中断大脑发育，而是由感染引起的身体免疫反应影响到了神经系统，并造成伤害。而这其中最主要的是微生物所产生的细胞因子。第9页/共21页1)细胞因子与抑郁症

细胞因子指的是由多种细胞，包括免疫细胞为传递信号而生成的小分子。

细胞因子在感染期间大量生成，但功能并不仅限于免疫系统，它们对大脑发育同样重要。当科学家们将细胞因子加入实验室的培养细胞中时，细胞的生长出现了异常，高浓度的细胞因子会干扰细胞生长和细胞之间的连接。有研究表明抑郁症患者体内促炎症细胞因子IL-6、IL-1、IFN-γ、TNF-α的水平超出正常人水平。第10页/共21页2)肠道微生物与抑郁症肠道微生物与抑郁症有很紧密的关系，它们能够在一定程度上影响抑郁症的发展与康复。a、肠道微生物群对肠道免疫功能的影响尤为突出,例如不同类型的肠道乳酸菌可以激活不同的树突状细胞,活化不同种类的T细胞,从而改变宿主的防御类型。b、当生活环境发生改变，肠道正常菌群的生活环境发生了变化，肠道正常菌群在种类、数量、毒力等方面都会发生变化，有些平时与机体共存的致病菌由于得不到制约，就会使人得病，而那些平时正常提供营养物质、帮助消化吸收的细菌也会受到抑制而减少，从而出现“不服水土”的症状。第11页/共21页2、微生物与抑郁症的治疗肠道益生菌有利于抑郁症的治疗关于微生物与抑郁症的研究并不多，但越来越多的临床实验显示，抑郁症患者肠道微生物处于一种严重失衡的状态。临床试验提示补充益生菌能够可能是一种新的和的抑郁症治疗策略。证据如下：第12页/共21页1)在抑郁症患者中，也会出现胃肠病、过敏等并发症，对这些并发疾病的治疗即能改善情绪，提高生活质量分数。大量临床实验已经证明，益生菌治疗胃肠病、过敏等具有良好的效果，且无副作用。

2)有研究表明，抑郁症患者体内脂质过氧化现象，而益生菌具有抗氧化能力，防止脂质过氧化，这对抑郁可能具有一种保护作用。

第13页/共21页3)抑郁症患者会出现慢性炎症。体内促炎症和抗炎症反应失衡，免疫反应偏向于炎症方向，促炎症细胞因子上升而抗炎症细胞因子降低，即促炎症/抗炎症细胞因子比率降低；抗抑郁药物减轻炎症，改善病情。增加抗炎症细胞因子的效果仍有争议，临床研究证据，益生菌具有良好的抗炎症作用，纠正免疫失衡，降低促炎症细胞因子。益生菌能减轻抑郁症患者的炎症情况，至少改善那些由细胞因子的抑郁症状。第14页/共21页4)抑郁症患者脑内5-HT降低，微生物可能影响色氨酸代谢，激活吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)，使色氨酸犬尿氨酸途径降解而耗竭色氨酸，从而引发抑郁，犬尿氨酸途径还会产生一些神经毒性的代谢产物，如喹啉酸，损害神经。而益生菌可降低IDO活性，增加5-HT前体色氨酸的可性来增加5-HT从而改善情绪。

第15页/共21页5)临床试验，服用含有益生菌发酵酸奶，改善情绪低落被试的情绪(Benton，Williams，＆Brown，2006)。最新一项健康志愿者的研究，补充一种益生菌制剂PF(含L.helveticus和β.longum)可能对患者的焦虑和抑郁等的一般标志如自我批评分数和解决等具有有益的效果(Messaoudietal.，2010)。第16页/共21页b、微生物暴露改善郁抑症英美两国一项联合研究显示，在现代工业化社会，适量暴露于多种微生物及其抗原可能有助于预防和治疗严重抑郁障碍（MDD）。研究者经检索PubMed及MEDLINE上与免疫功能、卫生假说及MDD相关的动物试验和人体研究，对与MDD有潜在相关可能的免疫变量数据进行了回顾研究。结果为，经共同进化过程，多种微生物可“训练”人体免疫系统对许多潜在促炎刺激因子产生耐受。缺乏对多种微生物的暴露，可引起致抑郁细胞因子基础水平升高和脆弱个体对心理社会应激物产生过度的免疫反应，从而促进了抑郁的发生。第17页/共21页3、抗抑郁药物的微生物发酵法发酵法制备S_腺苷_L_甲硫氨酸S_腺苷_L_甲硫氨酸(SAM)是广泛存在于生物体内具有重要生理活性的一种代谢中间体，对于抑郁症具有显著疗效。通过这些酵母菌株的大规模发酵及后期的提取精制，可获得具有生物活性的SAM根据所采用的菌株，可将微生物发酵法分为两类:一类是诱变菌株的微生物发酵，另一类是重组菌株的微生物发酵。第18页/共21页b)微生物法制备抗抑郁药R2托莫西汀中间体

托莫西汀是去甲肾上腺素递质再摄取抑制剂，能选择性抑制突触前去甲肾上腺素转运蛋白，增强去甲肾上腺素的翻转效应，延长在突触裂隙释放的去甲肾上腺素的活性，从而达到改善抑郁症患者的症状。

光学纯的3-氯-1-苯丙酮是R2托莫西汀的中间体。R-(+)-托莫西汀是消旋体托莫西汀药效的2倍,是S-(-)-托莫西汀药效的9倍。第19页/共21页浙江大学欧志敏等从20株酵母菌中筛选出了两种还原3-氯-1-苯丙酮生成高光学纯度R-3-氯-1-苯丙醇的较好菌株SaccharomycesB5和Candida104,R-3-氯-1-苯丙醇的对映体过剩值为100%.研究了温度、pH、反应时间、底