依折麦布作用机制及药理学概述

依折麦布作用机制及药理学概述现在是1页\一共有28页\编辑于星期二背景

在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗的基石之一。

使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件的风险

。新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观现在是2页\一共有28页\编辑于星期二他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060降低6%降低6%现在是3页\一共有28页\编辑于星期二影响他汀类治疗反应的因素依从性差背景饮食药物的时间和剂量伴随药物治疗外在因素（外源性影响）内在因素（遗传决定）LDL-受体基因突变apo-B-100基因突变CYP/转运子多态性

CETP/PCSK9多态性apoE多态性胆固醇生物合成率胆固醇吸收率现在是4页\一共有28页\编辑于星期二胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用数字（mg/天）反映了典型的西式饮食*和肝外组织引自ChampePC,HarveyRA.In:Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven；1994:163–170,205–228；GlewRH.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777；RaderDJ,HobbsHH.In:KasperDL,etal,eds.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2286–2298；ShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3（supplE）:E2–E5；BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs.2002;11:1587–1604；HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1115.他汀类抑制合成肝外组织肝脏合成*排泄1000mg/天饮食胆固醇~300mg/天–700

mg/天小肠吸收依折麦布抑制吸收肠道吸收的胆固醇有：饮食摄入的(1/3)，由肝脏分泌经胆汁排入肠道的(2/3)胆内胆固醇~1000mg/天现在是5页\一共有28页\编辑于星期二提高降胆固醇治疗达标率的可能途径

除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C的另一种重要途径

联合应用的新途径利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率胆固醇吸收抑制剂———依折麦布现在是6页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布药物结构及药理学特点结构代谢吸收/分布/清除药代动力学药物相互作用特殊人群现在是7页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢依折麦布OHOHOFNFSCH58235SCH60663SCH488128葡萄糖醛酸化UGT1A1,UGT1A3andUGT2B15OHOFNFOGluc血浆中，葡萄糖醛酸化的依折麦布占依折麦布总量的80-90%ClinPharmacokinet2005;44(5)OFOHOFNFOGlucOHOFNFOFOHOFNFSCH57871SCH57871Glucoronide大部分<1%~4%现在是8页\一共有28页\编辑于星期二口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物–人体Patrick.etc.DrugMetabolsimandDisposition.2002V30.No.4.430-437现在是9页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布在体内的代谢途径–葡萄糖醛酸化DrugMetabDispos2004;32(3):314-20现在是10页\一共有28页\编辑于星期二II相代谢确保良好的安全性

依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄口服胆囊原药依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代谢产物现在是11页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布经肠肝循环，反复作用于小肠靶点ClinTher2001;23(6):871-85Individualezetimibeconcentrationvalues(dots),observedmedianconcentrationvalues(brokenline),andmodel-estimatedmedianconcentrationvalues(solidline).PopulationPK模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出现的时间与胆汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点现在是12页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布独特的药物作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来,在肠上皮细胞内处理现在是13页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸收的抑制作用更强DeterminationofcholesterolabsorptioninhibitoryactivityofSCH58235vsSCH60663inthebileduct-cannulatedrat.Inhibitionof14C-cholesterolappearanceinplasmaofbileduct-cannulatedratsafterintraduodenaldeliveryofcontrolbile(control)orSCH58235orSCH60663inbileatthedosesindicated,followedbyanintraduodenalbolusdeliveryofanemulsioncontaining14C-cholesterol.Valuesaremean+s.e.mean,n=5pergroup.BrJPharmacol2000;129(8):1748-54现在是14页\一共有28页\编辑于星期二在NPC1L1(–/–)及(+/+)的小鼠中依折麦布对胆固醇吸收的作用*p<0.001vs.+/+and+/–+/+=野生型小鼠;+/–=杂合子小鼠;–/–=NPC1L1缺失小鼠AdaptedfromAltmannSWetalScience2004;303:1201–1204.01060%胆固醇吸收203040+/–+/++/+

依折麦布–/–

依折麦布50–/–***–69%现在是15页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布的选择性吸收抑制，对其他脂溶性物质的吸收无显著影响*P

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0.001vanHeeketal.

BrJPharmacol.2001;134:409.依折麦布(10mg/kg)依折麦布(0.3mg/kg)对照组吸收率(%ofcontrol)胆固醇VitAVitD牛磺胆酸

孕酮乙炔基雌二醇*现在是16页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布对胆固醇吸收的作用AdaptedfromSudhopTetalCirculation2002;106:1943–1948.010203040507080依折麦布减少54%的胆固醇吸收安慰剂%第2周时胆固醇吸收依折麦布6049.8%22.7%个体吸收率平均吸收率现在是17页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收，且不受饮食摄入胆固醇量的影响Mean=-54%LDL-C=-20.4%Sudhopetal.Circ.106:1943,2002轻度高胆固醇血症完全素食者ClarenbachJJetal.JLipidRes.47:2820,2006Mean=-58%LDL-C=-17.3%现在是18页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布的排泄：约78%经粪便，11%经尿Patrick.etc.DrugMetabolsimandDisposition.2002V30.No.4.430-437Theabsorption,metabolism,andexcretionofezetimibewerecharacterizedineighthealthymalevolunteersinthissingle-center,single-dose,openlabelstudy.Theprimaryrouteofeliminationofdrug-derivedradioactivityafteroraladministrationof[14C]ezetimibewasviathefeces(0–240h),whichcontainedameanof77.7±8.33%(range,62.6to87.4%)oftheadministereddose(Fig.5).Ameanof11.3±4.70%ofthedosewasexcretedintheurine.现在是19页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布对常见的CYP450代谢酶无影响Enzyme20mgEzetimibePlaceboP-Value1A20.790.690.522C8/98658230.232D69.159.440.883A4(total)5.175.470.513A4(hepatic)84.785.80.67N-acc27ClinPharmacolTher2000;67(2):152Ina2-waycrossoverstudyweevaluatedthedruginteractionpotentialofSbyassessingitseffectonspecificCYP450drugmetabolizingenzymesandN-acetyltransferase(N-acet).Placeboor20mgSwasgivenorallydailyfor8daysto12adultmalesubjectswithprobesubstrates现在是20页\一共有28页\编辑于星期二依折麦布无CYP450药物相互作用降脂类药物常用心血管药物常用其他药物阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)普伐他汀瑞舒伐他汀（可定）非诺贝特胺碘酮、地高辛、华发林、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）、安博维、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米达唑仑、西咪替丁、抗酸药、口服避孕药和右美沙芬等临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用Prescriptionbrief现在是21页\一共有28页\编辑于星期二肾功能不全患者中的药代动力学严重肾功能不全(n=8;平均Crcl≤30mL/min1.73m2)患者单剂量应用10mg依折麦布后，其总曲线下面积较正常人群(n=9)增加1.5倍。此结果并无临床显著性意义。在肾功能损害患者中无需调整剂量。产品说明书现在是22页\一共有28页\编辑于星期二肝功能不全患者的药代动力学轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5或6)服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积(AUC)较正常人群增加约1.7倍。

在对中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分7~9)的患者进行的为期14天的多次给药研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(Child-Pugh评分>9)患者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者产品说明书现在是23页\一共有28页\编辑于星期二老年人中的药代动力学>65岁老年人的Cmax及AUC是18-45岁人群的2倍及1.3倍考虑到LDL-C降低方面比较平缓的量效关系，且即使4倍于临床实际使用剂量，仍未见毒性增大，因此认为这种血药浓度的上升无临床意义。在老年人中无需调整剂量ClinPharmacokinet2005;44(5):467-494现在是24页\一共有28页\编辑于星期二其他特殊人群中的药代动力学性别女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。不需要根据性别调整剂量种族根据药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。在亚裔受试者中的研究显示依折麦布的药代动力学与白种人