医学遗传学教学课件：Medical Genetics

1MedicalGenetics2GeneticsinMedicine7thed.,20073

李璞主编,2004陈竺主编,2005

李璞主编陈竺主编4陈竺主编，人卫出版社，20105Introduction6Genetics（遗传学）HeredityandVariation—alllivingorganismshereditary

factorTheoryof

Gene7HumanGenetics

8MedicalGeneticsMedicalGeneticsistheapplicationofgeneticstomedicalpractice.

Diseases—Inheritance

ClinicalGeneticsDiagnosisPreventionCounselingTreatmentTheHistoryofMedicalGenetics

910

1866年，奥地利遗传学家G.T.Mendel根据他坚持10年的豌豆杂交试验，提出了分离定律，自由组合定律等。这些工作的重要性在于辩明了遗传不是性状本身，而是决定性状的遗传因子。1902,GarrodAEInbornerrorsofmetabolism:

（先天性代谢缺陷）alkaptonuria(AR)(尿黑酸尿症）1908,HardyGH&WeinbergW

LawofGeneticEquilibrium121910,MorganTH&hisstudentsLawofLinkageandCrossingOverTheoryofGene(1926)1933美国遗传学家Morgan和他的学生以果蝇为实验材料，确认遗传物质基础存在于染色体中并提出了连锁定律(lawoflinkage)和互换定律(lawofcrossing-over)。13DNAisthegeneticmaterial1944,AveryOT,etal141949,PaulingLSicklecelldisease;moleculardiseasWatsonJD&CrickFHCDNAdoublehelixstructure161952,HsuTC徐道觉hypotonicshock

17首次正确地确定了人类染色体数为461956,TjioJH（蒋有兴）;

A.Levan1967InterpretationofthegeneticcodeHolleyRWKhoranaHGNirenbergMW196819SangerF1977,SangerF

DNAsequencing198011201979,KanYW简悦威Sicklecelldisease,ThalassemiaGenediagnosis(RFLP)21ThePolymeraseChainReaction(PCR)19931984,MullisF221991,AndersonWF

GenetherapyADA（腺苷酸脱氨酶）基因缺陷导致严重免疫缺损的4岁女孩

23HumanGenomeProject24LaboratoryinChinafor1%Sequencing25

2002.10～2005.10LaboratoryinChinafor10%work国际人类基因组单体型图计划26Post-Genome

Projectfunctionalgenomics（功能基因组学）comparativegenomics（比较基因组学）environmentalgenomics（环境基因组学）Proteomics（蛋白质组学）model-organismgenomics(模式生物基因组学）………27TransgenicAnimal28EmbryoStemCells29Knockout30GeneNetworks（基因网络）31WaterlandRA,JirtleRA.Transposableelements:targetsforearlynutritionaleffectsonepigeneticgeneregulation.Mol.Cell.Biol.,

2003,23:5293-5300Epigenetics32EpigeneticsRegulationofgeneexpressionwithoutchangesinDNAsequencesEpigeneticinheritance（表观遗传）

DNA的序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变。也就是说基因型未变化而表型却发生了改变。Epigenetics（表观遗传学）33

GenomicImprinting(基因组印记)34Prader-WilliSyndrome(PWS)肥胖、智力障碍、身材短小，矮胖、牙齿缺损35AngelmanSyndrome运动障碍、共济失调、智力障碍、语言障碍、癫痫36GeneticBasisofHealthandDiseasesGeneticstructure

Environmentalconditions37AnydiseaseistheresultofthecombinedactionofgenesandenvironmentNatureandNurture38GeneticdisordersThediseasesarecausedbygeneticfactor.genesorchromosomes39遗传病的特点（一）遗传病的先天性（二）遗传病的家族性（三）垂直传递（四）遗传病的“终生性”（五）遗传病的“罕见性”4041遗传病的特点（一）遗传病的先天性（二）遗传病的家族性（三）垂直传递（四）遗传病的“终生性”（五）遗传病的“罕见性”4243遗传病的特点（一）遗传病的先天性（二）遗传病的家族性（三）垂直传递（四）遗传病的“终生性”（五）遗传病的“罕见性”44Inthecrowdmonogenicdisease3%~5%

polygenicdisease15%~20%

chromosomedisease1%

TheHazardofGeneticDiseasespontaneousabortion(自发流产）50%relatetochromosomalaberration45

据估计，人群中平均每个人都携带5～6个隐性有害基因。他们没有患病，称为致病基因的携带者(carrier)，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷(geneticload)。TheHazardofGeneticDisease46

体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。

我国人群中智力低下的发生率约为2.2％，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的基础。TheHazardofGeneticDisease47ClassificationofGeneticDiseasesSingle-genedisorders(单基因病）Polygenicdisorders（多基因病）Chromosomaldisorders（染色体病）Geneticdiseasesofmitochondria(Mt)（线粒体遗传病）SomaticcellGeneticdisorders（体细胞遗传病）48Single-geneDisorders

Single-gene(ormonogenic)disordersresultfromthemutationofgene.49PKU(AR)苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致PAH功能缺陷而发生PKU基因定位于12q24.1，85kb,13外显子50Huntingtonchorea(AD)51DMD(XR)

假肥大型肌营养不良Xp21.2-p21.3,75exon,2300kb52PolygenicDisordersGeneticbackgroundEnvironmentalfactorsCongenitaldefectsCommondiseases.53Schizophrenia54cleftlip±cleftpalate55ChromosomaldisordersDiseasescausedbychromosomalabnormalitiesgrowthretardationmentalretardationsomaticabnormalities5657

GeneticDiseasesofMitochondria

MutationofMtgenesMaternalheredityLeberhereditaryopticneuropathy视盘充血，盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀，视网膜动静脉不同程度迂曲扩张59Chronicprogressiveexternal

ophtalmoplegia，CPEO慢性进行性眼外肌麻痹眼球运动障碍和眼睑下垂60Leighsyndrome亚急性坏死性脑脊髓病(subacutenecrotizingencephalopathy,SNE)骨骼肌及脑组织受损显著，运动发育落后，无力，肌张力低下，智力发育正常61SomaticCellGeneticDisordersResultfromthealteredgeneticmaterialsinsomaticcells.

Tumor&congenitalmalformation62RetinoblastomaRB基因：13q14.1,27exon,63TheHumanGenomeand

theChromosomalBasis

ofHeredity

genomechromosomesgenelocushomologouschromosomesorhomologuesallelsgenemapkaryotype65DNA—Chromosome66Mitosis:67homologouschromosomeMeiosis:68ProphaseILeptotene(细线期):ChromosomesbegintocondenseZygotene(偶线期):Homologouschromosomesbegintopair;synapsiscomplexesform;

bivalent（二价体）Pachytene(粗线期):Crossingover;tetrad（四分体）Diplotene(双线期):Homologuesseparate;remainattached-chiasmata(crosses)Diakinesis(终变期):Separationofhomologous

chromosomes

细线期偶线期粗线期双线期终变期tetrad70homologouschromosomes（同源染色体）synapsis(联会):

homologouschromosomespaircloselyalongtheirentirelengthatzygotenecrossingover(交换):

takesplaceatpachytene71Thehumangenome:GeneStructureandFunction72DNAStructureDNAisapolymericnucleicacidmacromoleculecomposedofthreetypesofunits:adeoxyribose,abase,aphosphategroup.(脱氧核糖、碱基、磷酸基团）DNA

Sequence基因(Gene)vs.非基因(Non-gene)序列编码(Coding)vs.非编码(Non-coding)序列单一(Unique)vs.重复(Repetitive)序列Gene

vs.Non-gene

基因序列基因组中决定蛋白质的DNA序列非基因序列基因组中除基因以外的全部DNA序列基因间(Intergenic)DNA序列coding

sequence

,non-codingsequence编码序列→编码RNA和蛋白质的DNA序列→基因中的外显子(exon)序列非编码序列→基因中的内含子(intron)序列+基因间序列Singlecopysequence,

RepetitiveSequence单一序列→在基因组中只出现过一次的DNA序列→～50％，多数为基因序列重复序列在基因组中重复出现的DNA序列轻度：2～10个拷贝；中度：10～数百个拷贝，常为非编码序列；高度：数百～数百万个拷贝，tRNA、rRNA等。RepetitiveSequence串联重复序列(tandemrepetitivesequence)

不同数目的核苷酸重复拷贝串联在一起的高度重复序列。

2～200bp，主要为卫星DNA。分散重复序列(interspersedrepetitivesequence)

分布于基因组内散在的重复序列，一般为中等重复序列。卫星DNA：在氯化铯密度梯度离心时，因为DNA中GC和AT含量的差异，在形成主带之外还形成小的卫星带，这种带的DNA中GC含量少于主带，构成着丝粒、端粒和Y染色体长臂的染色质区。小卫星DNA(minisatelliteDNA):→6～25个核苷酸单元重复组成。微卫星DNA(microsatelliteDNA):→2~6个核苷酸单元重复组成。短串联重复序列(STR,shorttandemrepeat