任务制药工艺设计基本技能

任务制药工艺设计基本技能第1页，共186页，2023年，2月20日，星期三药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：

（1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。

第2页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C－O、C－S、C－N键等。（3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成；基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。

第3页，共186页，2023年，2月20日，星期三（4）功能基的引入、变换、消除与保护；

（5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。

第4页，共186页，2023年，2月20日，星期三

药物工艺路线设计的主要方法：类型反应法、追溯求源法、模拟类推法、分子对称法、文献归纳法等。第5页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.1.1追溯求源法追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。第6页，共186页，2023年，2月20日，星期三（1）药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。√×应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定。第7页，共186页，2023年，2月20日，星期三第8页，共186页，2023年，2月20日，星期三第9页，共186页，2023年，2月20日，星期三(2)倒推法也适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。环己烯：止血药氨甲环酸：化学制药工艺学第10页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.1.2分子对称法分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1：第11页，共186页，2023年，2月20日，星期三第12页，共186页，2023年，2月20日，星期三例2:第13页，共186页，2023年，2月20日，星期三第14页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.1.3类型反应法

类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。第15页，共186页，2023年，2月20日，星期三利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。例1抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。第16页，共186页，2023年，2月20日，星期三化学制药工艺学第17页，共186页，2023年，2月20日，星期三线路2：Friedel－Crafts反应

第18页，共186页，2023年，2月20日，星期三线路3第19页，共186页，2023年，2月20日，星期三功能基的形成、转换、保护（1）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入临时取代基如：安妥明的合成老工艺：第20页，共186页，2023年，2月20日，星期三新工艺：第21页，共186页，2023年，2月20日，星期三第22页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）功能基的转化与保护a、转化R-NH2（芳胺）可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。b、保护-NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、转化为缩醛或缩酮。第23页，共186页，2023年，2月20日，星期三3.1.1.4模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。例：黄连素的合成

第24页，共186页，2023年，2月20日，星期三黄连素巴马汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪第25页，共186页，2023年，2月20日，星期三1969年Muller等发表的巴马汀合成法：第26页，共186页，2023年，2月20日，星期三

参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。第27页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.1.5文献归纳法

通过查阅有关专著、综述或化学文献，找出若干可供模拟的方法，包括化合物本身的合成方法和其中间体的合成方法。第28页，共186页，2023年，2月20日，星期三第29页，共186页，2023年，2月20日，星期三化学制药工艺学第30页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.2工艺路线选择依据化学制药工艺学第31页，共186页，2023年，2月20日，星期三以对硝基苯酚为原料Fe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高第32页，共186页，2023年，2月20日，星期三以苯酚为原料收率80～85％用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题第33页，共186页，2023年，2月20日，星期三原料易得，收率高（95～98%）钯碳价格昂贵，成本高第34页，共186页，2023年，2月20日，星期三以硝基苯为原料铝粉还原：中和后氢氧化铝不易过滤催化加氢：反应选择性问题电解还原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低（73％），电解设备要求高。第35页，共186页，2023年，2月20日，星期三什么是理想的药物工艺路线

1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；

2）需要的原辅材料少而易得，量足；

3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；

4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；

5）设备要求不苛刻；

6）三废少，易于治理；

7）操作简便，经分离易于达到药用标准；

8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。第36页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.2.1原辅材料的供应选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。

利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。

第37页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.2.2设备结构

一方面，选择设备条件不苛刻的工艺路线是基本原则。另一方面，对能显著提高收率，实现机械化连续化和自动化生产，有利于劳动保护和环境保护的反应，哪怕技术条件复杂，对设备要求好，也应尽可能根据条件予以选择。化学制药工艺学第38页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.3.2.3操作类型（1）合成步骤和总收率路线一：路线二：第39页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）反应类型第40页，共186页，2023年，2月20日，星期三（3）单元反应次序安排经济原则：收率低的放前面顺序问题：第41页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.2.4新技术采用与绿色化学（1）生物转化（2）相转移催化（3）微波辅助有机合成反应技术（4）绿色化学2.1.2.5安全生产与环境保护第42页，共186页，2023年，2月20日，星期三思考题：1、化学制药工艺学的定义、研究对象及研究内容。2、化学制药工业的特点。3、药物工艺路线的定义及理想的药物工艺路线特点。4、药物工艺路线设计的基本内容及意义。5、药物结构剖析的一般方法。6、药物工艺路线设计的方法一般有哪些？7、类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法的定义及适用范围。第43页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.3工艺路线改造2.1.3.1原辅材料更换和合成步骤改变举例：P55布洛芬工艺改进2.1.3.2改进操作方法“一锅烩”：将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行，无需再分离中间产物。因而具有高效、高选择性、操作条件温和等特点。举例：P55琥乙红霉素；吡罗昔康第44页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.1.3.3采用新技术（1）新的合成技术①新合成方法：声化学合成、热效应合成、电化学合成、等离子体化学合成、手性合成、光化学合成、超临界状态下的合成、”一锅烩“合成技术、生物合成技术、绿色化学合成技术。第45页，共186页，2023年，2月20日，星期三②新催化技术：配位催化、相转移催化、酶催化、超强酸（碱）催化、杂多酸催化、氟离子催化、钛化合物催化、纳米离子催化、光催化、晶格氧选择催化、非晶态合金加氢催化。第46页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）新的分离技术1、膜分离技术：液膜分离、气膜分离、反渗透膜分离、电渗、超滤微滤、纳滤2、超临界技术：超临界萃取、超临界重结晶、超临界干燥、超临界色谱3、新型蒸馏技术：反应蒸馏、吸附蒸馏、加盐蒸馏、分子蒸馏、膜蒸馏4、新型结晶技术：熔盐结晶、加压结晶5、其他：变压吸附、深冷分离、低温蒸馏、毛细管电泳第47页，共186页，2023年，2月20日，星期三思考题：1、什么是“一锅烩”合成法？2、什么是相转移催化反应？鎓盐类化合物在相转移催化烃化反应时的机理如何？3、酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？第48页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2化学制药生产工艺条件的探索化学反应的内因（物质的性能）主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因（反应条件）反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。第49页，共186页，2023年，2月20日，星期三药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。第50页，共186页，2023年，2月20日，星期三4)能量供给化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。第51页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.1反应物的浓度与配料比基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。第52页，共186页，2023年，2月20日，星期三伯卤代烷的水解：对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。第53页，共186页，2023年，2月20日，星期三叔卤代烷的碱性水解：第54页，共186页，2023年，2月20日，星期三（1）化学反应过程按化学反应进行的过程来看：简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。第55页，共186页，2023年，2月20日，星期三质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：第56页，共186页，2023年，2月20日，星期三1）单分子反应如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。第57页，共186页，2023年，2月20日，星期三2）双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等第58页，共186页，2023年，2月20日，星期三3）零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。第59页，共186页，2023年，2月20日，星期三4）可逆反应第60页，共186页，2023年，2月20日，星期三各纯组分沸点，℃三元共沸点，℃共沸物组成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6第61页，共186页，2023年，2月20日，星期三5）平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。

35％

65％第62页，共186页，2023年，2月20日，星期三氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt第63页，共186页，2023年，2月20日，星期三一般情况下，反应物浓度↗，反应速率↗，设备能力↗，溶剂用量↘；副反应速率↗。第64页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）反应配料比1)可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。第65页，共186页，2023年，2月20日，星期三乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：4.8，收率84％；摩尔比1.0：7.0，收率87％。工业上，1.0：4.5～5.0。第66页，共186页，2023年，2月20日，星期三3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。催眠药苯巴比妥的合成中：第67页，共186页，2023年，2月20日，星期三4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：第68页，共186页，2023年，2月20日，星期三5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0第69页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.2加料次序在考虑加料次序时，应注意：1、减少副反应的发生2、反应的热效应3、反应设备4、方便投料第70页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.3反应终点的控制反应终点的控制，主要是控制主反应的完成，测定反应系统中是否尚有未反应的原料（或试剂）存在；或其残存量是否达到一定的限度。化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等。也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。第71页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.4反应温度阿累尼乌斯反应速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k变化不显著范特霍夫规则：第72页，共186页，2023年，2月20日，星期三四种类型：（1）一般反应：（2）爆炸反应反应速率k与温度t是指数关系可用阿累尼乌斯方程计算第73页，共186页，2023年，2月20日，星期三（3）催化加氢或酶催化反应（4）特殊反应第74页，共186页，2023年，2月20日，星期三吸热反应与放热反应：温度对化学平衡的关系:对于吸热反应，温度升高，平衡常数K值增大，有利于产物的生成，因此升高温度有利于反应进行；对于放热反应，温度升高，平衡常数K值减小，不利于产物的生成，因此降低温度有利于反应进行。第75页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.5反应压力（1）压力影响化学平衡；（增加压力，平衡向哪个方向移动？）（2）加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；（3）加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。第76页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.6催化剂

某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。正催化负催化自动催化催化剂的四大特点：不参加反应；不影响平衡；不加速热力学上无法进行的反应；有特殊的选择性。化学制药工艺学第77页，共186页，2023年，2月20日，星期三(1)催化剂的作用：催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。并且只能加速热力学上可能进行的反应。在工业生产上：①对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。②可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T、K、v）③对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。④可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。第78页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃第79页，共186页，2023年，2月20日，星期三(2)催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：第80页，共186页，2023年，2月20日，星期三影响催化剂活性的因素较多：1)温度温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。第81页，共186页，2023年，2月20日，星期三2)助催化剂在制备催化剂时，往往加入少量物质（<10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。合成氨的Fe催化剂，加入45％三氧化二铝、1～2％氧化钾和1％氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。第82页，共186页，2023年，2月20日，星期三(4)载体（担体）常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。减少催化剂的流失。改善后处理工艺。第83页，共186页，2023年，2月20日，星期三(5)催化剂毒物对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。第84页，共186页，2023年，2月20日，星期三（6）酶催化反应1）特点：①反应活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精。②高度的底物专一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白质水解立体异构选择性③反应条件温和，室温、常压④易失活第85页，共186页，2023年，2月20日，星期三2）影响因素a.温度温度升高，反应速率加快，达到一定温度时，酶失活。b.pH值对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大。c.酶抑制剂许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：重金属离子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振荡等。c.酶激活剂K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-第86页，共186页，2023年，2月20日，星期三3)固相酶技术固相酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。特点①便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；②可反复使用，并能装柱连续进行反应；③可以提高酶催化的稳定性；④反应过程容易进行控制；⑤酶催化剂利用率提高，生产成本降低。第87页，共186页，2023年，2月20日，星期三制备方法①吸附法载体：活性炭、活性白土、氧化铝、多孔玻璃、硅胶、离子交换树脂、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝胶等。优点：操作简单，条件温和。缺点：酶和载体结合力较弱，使用时易流失。第88页，共186页，2023年，2月20日，星期三②载体偶联法将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上。优点：酶蛋白与载体结合牢固，可延长使用寿命。缺点：操作复杂，反应条件不易控制，酶蛋白易失活。第89页，共186页，2023年，2月20日，星期三③交联法以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联，形成网状结构的固相酶。优点：寿命长。缺点：反应条件较剧烈，固定化酶活性较低，颗粒较细，一般不单独使用。第90页，共186页，2023年，2月20日，星期三④包埋法将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中。优点：活性高，酶分子不易脱落。第91页，共186页，2023年，2月20日，星期三4）应用①抗生素的半合成②拆分旋光异构体底物：甘氨酸固相酶：丝氨酸羟甲基转移酶＋DEAE-SephadexA25条件：50℃，pH=7.3产物：L-丝氨酸第92页，共186页，2023年，2月20日，星期三(7)酸碱催化酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。Lewis酸—这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。Lewis碱—一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为Lewis碱。

AlCl3、BF3是酸

H2O、NH3是碱

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH第93页，共186页，2023年，2月20日，星期三

通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。第94页，共186页，2023年，2月20日，星期三例如酯化反应的历程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。第95页，共186页，2023年，2月20日，星期三Lewis酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。第96页，共186页，2023年，2月20日，星期三在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。第97页，共186页，2023年，2月20日，星期三

常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件）碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）第98页，共186页，2023年，2月20日，星期三(8)相转移催化反应第99页，共186页，2023年，2月20日，星期三第100页，共186页，2023年，2月20日，星期三第101页，共186页，2023年，2月20日，星期三相转移催化剂A.鎓盐类化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季铵盐类，如：三乙基卞基氯化铵（TEBAC）TOMAC三辛基甲基氯化铵第102页，共186页，2023年，2月20日，星期三特点：分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。第103页，共186页，2023年，2月20日，星期三B.冠醚类也称非离子型相转移催化剂。化学结构特点：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子。

第104页，共186页，2023年，2月20日，星期三

催化原理：冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物。同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中。

鎓盐类PTC一般只能用于催化液－液反应，冠醚类可催化液－液反应，也可催化固－液反应。第105页，共186页，2023年，2月20日，星期三溶剂根据溶剂的极性大小，可以将溶剂分为三大类：（1）极性质子溶剂（如C2H5OH）容易使阴离子和阳离子溶剂化。无机阳离子与溶剂分子偶极的负极性端相互相作用而溶剂化，而阴离子则借助与溶剂分子间的氢键溶剂化。体积大的季铵阳离子不被溶剂化，或溶剂化不明显，即不存在直接的相互作用。由于溶剂化壳体的屏蔽作用，使许多阴离子呈现较低的亲核反应活性。第106页，共186页，2023年，2月20日，星期三

极性非质子溶剂（如DMSO，DMF）容易使阳离子溶剂化，由于溶剂分子偶极的正端易靠近阴离子，所以阴离子不易被溶剂化，具有较高的亲核反应活性。

第107页，共186页，2023年，2月20日，星期三低极性非质子溶剂相转移催化反应通常在这种溶剂中进行，它们的介电常数较低，例如二氯甲烷（8.9），三氯甲烷（4.7），乙醚（4.2），苯（2.3）和正己烷（1.9）。在这种溶剂中典型的无机盐是不溶解的。但是有机季铵盐、季鏻盐和其他鎓盐通常容易溶解，特别是在二氯甲烷和三氯甲烷中。在这种溶剂中，鎓盐基本上是以离子对形式存在的，自由离子的浓度很小。由于离子对和溶质分子间的作用不强，因此离子对在有机介质中与亲电试剂的反应很快。对于一些较弱的亲电试剂（如酯酸盐）也显示出较强的亲核特性。所以把这种离子对称为“裸”离子第108页，共186页，2023年，2月20日，星期三应用

C-烷基化反应第109页，共186页，2023年，2月20日，星期三第110页，共186页，2023年，2月20日，星期三镇咳药卡拉美芬：第111页，共186页，2023年，2月20日，星期三O-烷基化历程：在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。第112页，共186页，2023年，2月20日，星期三脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O－烷基化反应邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上：第113页，共186页，2023年，2月20日，星期三羧酸负离子制备酯类：第114页，共186页，2023年，2月20日，星期三N-烷基化

N－烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N－烷基化反应。-肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明第115页，共186页，2023年，2月20日，星期三

抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮：用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物。用PTC，在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂，只要一步就可以得到单烷基化产物，纯度>99%。第116页，共186页，2023年，2月20日，星期三氧化反应葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化铵）胡椒醛氧化为胡椒酸（收率66%，PTC-双十六烷基二乙基氯化铵）第117页，共186页，2023年，2月20日，星期三还原反应有一定的应用，但具有较大的局限性：常用还原剂如氢化铝锂在水中分解，不能实现由水相向有机相的转移。第118页，共186页，2023年，2月20日，星期三第119页，共186页，2023年，2月20日，星期三第120页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.7溶剂1、溶剂的作用：传质、传热、其他2、溶剂的分类：溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。第121页，共186页，2023年，2月20日，星期三

质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物第122页，共186页，2023年，2月20日，星期三

非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数>15极性溶剂；介电常数<15非极性溶剂（惰性溶剂）非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）第123页，共186页，2023年，2月20日，星期三3、溶剂对反应速度的影响溶剂对反应速度的影响是一个及其复杂的问题，一般来说:(1)溶剂的介电常数对有离子参与的反应有影响，因为溶解的介电常数越大，离子间的吸引越弱，所以介电常数大的溶剂常常不利于离子间的化合反应。第124页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）（2）溶剂的极性对反应速度的影响如果生成物的极性比反应物大，则在极性溶剂中反应速率比较大；反之，如果反应物的极性比生成物大，则在极性溶剂中的反应速率较小。第125页，共186页，2023年，2月20日，星期三（3）溶剂化的影响一般来说，反应物和生成物在溶剂中都能或多或少的形成溶剂化物，这些溶剂化物与任一种反应物分子生成不稳定的中间化合物而使活化能降低，则可使反应速率加快；如果溶剂分子与反应物生成比较稳定的化合物，则一般使活化能增高，而减慢反应速率。第126页，共186页，2023年，2月20日，星期三

因此，选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应

溶剂反应速率己烷1乙醚5苯37甲醇281苄醇743第127页，共186页，2023年，2月20日，星期三4、溶剂对反应方向的影响例1甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。第128页，共186页，2023年，2月20日，星期三例2苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。第129页，共186页，2023年，2月20日，星期三5、溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。第130页，共186页，2023年，2月20日，星期三研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。

DMF96％顺式苯100％反式化学制药工艺学順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加第131页，共186页，2023年，2月20日，星期三5、溶剂极性对互变异构体平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶剂极性降低，烯醇式含量提高。第132页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.8PH值反应介质的PH值对某些反应有特别重要意义，例如水解、酯化等反应速率。在某些药品生产中，PH值还起着决定质量、收率的作用。举例：P72第133页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.1.9搅拌搅拌对于互补混合的液-液相反应、液-固相反应、固-固相反应以及固-液-气三相反应特别重要。第134页，共186页，2023年，2月20日，星期三思考题：1、化学反应的影响因素有哪些？2、可逆反应的特点是什么？提高可逆反应转化率的方法有哪些？3、平行反应反应物浓度对反应的选择性有什么影响？4、连串反应的特点是什么？5、在药物合成的工艺研究中，原料配比的选择一般应注意哪些原则？第135页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.2实验室小试过程2.2.2.1原理的可行性（1）研究化学反应机理，掌握其客观规律，选择最有利的反应条件，有效控制反应朝正反应方向进行。在此过程中，特别要注意配料比、反应物浓度、温度、溶剂、Ph值及催化剂等因素的摸索与确定，这些因素都是研究反应条件的主要对象。第136页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）加速正反应，避免或阻滞副反应的发生，以最短的时间和最少的原料获得最多的产品，提高收率。抑制和减少副产物，主要从：反应温度、反应物的配料比、反应时间、中间体后处理及成品精制的方法等几个方面考虑。第137页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.2.2原辅材料的确定过程（1）原辅材料所含的杂质种类和量的考查。（2）原辅材料的利用率的考查。（3）原辅材料的价格、供应情况和安全性的考查。（4）确定原辅材料的最低含量。（5）加强原辅材料的回收和综合利用，也就是回收套用问题。第138页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.2.3反应后处理方法的确定（1）摸清反应体系中主产物与其他物质相区别的特性。（2）通过实验拟定分出主产物、去除其他物质的方法。（3）通过实验确定回收套用的方法。第139页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.2.4设备材质过度实验充分考查反应物、溶剂、催化剂、产物等对所接触到的所有反应设备在材质、传热、传质、反应物料流动状态等的影响。第140页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.2.5反应条件终极实验通过小试，确定工艺条件诸因素的许可范围。尤其是对于有些尖顶型反应，应该进行极限实验甚至是破坏性实验，得出确保安全生产的必要数据。第141页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.2.6工艺条件的最优化过程（1）正交试验设计及优选方法列出因素水平表酸滴加℃水解℃配料比氢化物浓度催化剂1盐酸68-7288-92A原浓度不加2硫酸88-9296-98B浓缩1.5倍加4%第142页，共186页，2023年，2月20日，星期三根据因素水平表，选择合适的正交表：本例先不考察催化剂因素，选择了7因素2水平的正交表。按照正交表的每一行水平值为组实验条件，每组实验重复3次，得出实验结果，填写到表格中。计算出K1和K2（分别表示在各单因素下收率的平均值）。第143页，共186页，2023年，2月20日，星期三酸滴加℃配比催化剂氢化物浓度水解℃收率111111167.85211222260.63322112274.46422221172.35512121271.02612212163.90721122163.52821211278.52K165.8667.6369.2271.1872.4766.91K272.2170.4468.8566.8865.6371.16R6.362.810.374.306.844.25第144页，共186页，2023年，2月20日，星期三④计算分析实验结果：K1和K2数值最大的对应的水平数为最佳水平，及收率最高。极差R的大小用于衡量该因素对反应影响的大小，R大的为主要影响因素，R小的为次要影响因素。第145页，共186页，2023年，2月20日，星期三(2)均匀设计及优选方法12341123422413331424432155555因素数列号21,231,2,441,2,3,4第146页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.2.7实验室小试过程要达到的要求（1）实验室小试收率稳定，质量可靠。（2）反应条件确定；分析方法确定。（3）在进行了设备、管材等的腐蚀性实验的基础上，确定材质要求。（4）成品精制方法确定。（5）小试物料衡算完成；“三废”处理有初步处理方法。（6）提出所需原料的规格和单耗数量。（7）提出安全生产要求。第147页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.3中式放大过程中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。

第148页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.3.1中试放大的重要性2.2.3.2中试放大的方法

（1）经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。

第149页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）（3）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）第150页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.3.3中试放大的基本条件（1）小试合成路线确定，反应条件确定，提纯方法可靠，操作步骤明晰，产品收率稳定质量可靠。（2）在多批次小试基础上，进行了3~5批小试稳定性试验，说明小试工艺稳定可行。（3）成品精制、结晶、分离和干燥方法及要求已确定。（4）有成品、中间体及原材料质量标准，方法成熟确定。第151页，共186页，2023年，2月20日，星期三（5）设备、管道材质的耐腐蚀实验已完成。（6）小试物料恒算已完成。（7）三废有初步处理方法。（8）有原材料规格和单耗数量。（9）已提出安全生产要求。第152页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.3.4中试放大工作步骤（1）进行小试物料恒算，包括原材料消耗和生产成本估算。确定中试工艺流程、配料比、反应影响因素、设备选型和安全防护等。（2）依据工艺流程图和中试工艺进行中试工艺装置设计，依据工艺设计图进行设备布置，安工艺流程图进行设备安装和调试。第153页，共186页，2023年，2月20日，星期三（3）编制中试工艺规程和岗位操作规程。（4）人员培训；试车。（5）开始正式试验。考查项目：验证工艺，稳定收率；验证小试所以操作；确定产品精制方式；验证回收套用方案；验证工业化特殊操作过程；详细观察各步反应热效应；确定安全性措施。（6）提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程；设备选型。进行工业化生产设计、安装、试车、正式投入生产。第154页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.3.5中试放大的研究内容（应达成的目标）（1）工艺路线和单元反应操作方法的最终确定一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。第155页，共186页，2023年，2月20日，星期三（2）设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。第156页，共186页，2023年，2月20日，星期三（3）搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。第157页，共186页，2023年，2月20日，星期三（4）反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯：氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，

第158页，共186页，2023年，2月20日，星期三（5）工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。第159页，共186页，2023年，2月20日，星期三（6）进行物料衡算在反应条件和操作方法确定后，对3~5批稳定性中试实验的数据，逐批进行物料衡算。衡算可以按每步单元反应进行，也可以按某个设备体系进行。总的进料之和应等于总的出料之和。第160页，共186页，2023年，2月20日，星期三（7）原辅材料和中间体的质量控制

1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。

2)原辅材料、中间体质量标准的制定。如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：第161页，共186页，2023年，2月20日，星期三（8）安全生产与“三废”防治措施的研究（9）消耗定额、原材料成本、操作工时与生产周期等的确定（10）工艺的综合分析：中试研究总结报告第162页，共186页，2023年，2月20日，星期三2.2.3.6反应过程中的物料衡算1）物料衡算的理论基础物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量

第163页，共186页，2023年，2月20日，星期三2）确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间通常采用的物料衡算的基准有：①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。

②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。

③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。第164页，共186页，2023年，2月20日，星期三

每年设备操作时间：车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算。连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。第165页，共186页，2023年，2月20日，星期三3）收集有关计算数据收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。第166页，共186页，2023年，2月20日，星期三收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。第167页，共186页，2023年，2月20日，星期三

选择性各种主、副产物中，主产物所占分率。化学制药工艺学第168页，共186页，2023年，2月20日，星期三例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求转化率、选择性和收率。第169页，共186页，2023年，2月20日，星期三4）产品总收率产品总收率为各个工序收率的乘积。5）物料计算的步骤①收集和计算所必需的基本数据。②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。③选择物料计算的基准。④进行物料衡算⑤列出物料平衡表输入与输出的物料平衡表三废排量表计算原辅材料消耗定额（kg）第170页，共186页，2023年，2月20日，星期三例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%，混酸中(HNO3

32%、H2SO4

56%、H2O

12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论