口服调节血糖药物的临床应用

口服调节血糖药物的临床应用第1页，共55页，2023年，2月20日，星期三我国糖尿病患病率增长迅猛兰州会议标准WHO1985WHO1985WHO1999**城市糖尿病患病率（%）CDS.中国2型糖尿病防治指南,2007:1.NEngJMed2010,362(12):1090.第2页，共55页，2023年，2月20日，星期三WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受损（IFG）*6.1-<7.0<7.8糖耐量减低（IGT）*<7.07.8-<11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）糖代谢的分类和标准第3页，共55页，2023年，2月20日，星期三糖尿病分型

1型糖尿病机理：β细胞破坏，引起胰岛素绝对不足比例：约占DM的5％~10%亚型：自身免疫介导1型糖尿病

经典1型糖尿病成人隐匿性自身免疫性糖尿病特发性1型糖尿病少见第4页，共55页，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病糖尿病分型

胰岛素抵抗为主胰岛素分泌不足为主第5页，共55页，2023年，2月20日，星期三其他特殊类型糖尿病糖尿病分型

遗传性β细胞功能缺陷：MODY,线粒体糖尿病

遗传性胰岛素作用缺陷：A型胰岛素抵抗，妖精貌综合症，脂肪萎缩性糖尿病等

胰腺外分泌病变：炎症，肿瘤，手术及外伤，囊性纤维化，纤维钙化，血色病

内分泌疾病：肢端肥大症，Cushing综合症，胰高糖素瘤，嗜铬细胞瘤，甲亢，醛固酮瘤第6页，共55页，2023年，2月20日，星期三糖尿病分型

其他特殊类型糖尿病

药物或化学品：烟酸，糖皮质激素，甲状腺激素噻嗪类利尿剂，β-肾上腺能拮抗剂，苯妥英钠，干扰素，二氮嗪等

感染：先天性风疹、巨细胞病毒等

免疫介导的罕见疾病僵人综合症，抗胰岛素受体抗体等

某些遗传疾病：

Down综合征、Turner综合征、

Klinefelter综合征、Wolfram综合征舞蹈病，强直性肌营养不良,卟啉病等第7页，共55页，2023年，2月20日，星期三妊娠糖尿病糖尿病分型

妊娠期间初次发现的任何程度的糖耐量异常。分娩后六周重新复查：糖尿病正常血糖空腹血糖损害糖耐量异常第8页，共55页，2023年，2月20日，星期三1型及2型糖尿病的鉴别要点1型糖尿病2型糖尿病起病年龄多在30岁前多在40岁以后起病情况急缓慢“三多一少”症状典型明显轻酮症酸中毒倾向有无体型正常或消瘦肥胖糖尿病家族史常无常有诊断与鉴别诊断第9页，共55页，2023年，2月20日，星期三1型糖尿病2型糖尿病胰岛素、C肽水平低正常或增高ICA，IAA，GAD65抗体阳性阴性胰岛素治疗敏感、必须不敏感口服降糖药物治疗无效有效1型及2型糖尿病的鉴别要点诊断与鉴别诊断第10页，共55页，2023年，2月20日，星期三中国

2

型

糖

尿

病

的

控

制

目

标

目标值血糖（mmol/L）*空腹3.9–7.2mmol/l

非空腹≤10.0mmol/lHbA1c（%）<7.0

血压（mmHg）<130/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0(40mg/dl）女性>1.3(50mg/dl）

TG（mmol/l）<1.7(150mg/dl）

LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6

合并冠心病<1.8BMI，(kg/m2）<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)

男性<2.5（22mg/g）女性<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min（30mg/d）主动有氧活动（分钟/周）≥150*毛细血管血糖第11页，共55页，2023年，2月20日，星期三2

型

糖

尿

病

治

疗

路

径

图第12页，共55页，2023年，2月20日，星期三口

服

降

糖

药

物

高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。口服降糖药物根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-VI抑制剂）非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂）。第13页，共55页，2023年，2月20日，星期三KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖

胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物第14页，共55页，2023年，2月20日，星期三口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂第15页，共55页，2023年，2月20日，星期三口服降糖药的类型磺脲类第一代：氯磺丙脲甲苯磺丁脲（D-860)第二代：格列苯脲：优降糖格列吡嗪：美吡达、瑞易宁（控释片）、唐贝克（缓释胶囊）格列齐特：达美康、达美康缓释片格列喹酮：糖适平格列波脲第三代：格列美脲：亚莫利、迪北第16页，共55页，2023年，2月20日，星期三磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+第17页，共55页，2023年，2月20日，星期三氯磺丙脲（Chlorpropamide）

为第一代磺脲类降糖药作用缓慢而持久，半衰期长代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用更强可发生严重低血糖及夜间低血糖其他副作用为水潴留伴低钠血症和酒精诱发的面部潮红剂量：每日一次，100～500mgJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第18页，共55页，2023年，2月20日，星期三格列本脲（Glibenclamide)为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第19页，共55页，2023年，2月20日，星期三格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可选择性与磺脲类受体1结合朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.

第20页，共55页，2023年，2月20日，星期三

格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）

吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第21页，共55页，2023年，2月20日，星期三格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.第22页，共55页，2023年，2月20日，星期三格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）对β细胞KATP通道的选择性较高。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563第23页，共55页，2023年，2月20日，星期三磺脲类药物的不良反应

磺脲类主要不良反应为低血糖 —老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）

5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等过敏反应：磺胺交叉过敏朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.第24页，共55页，2023年，2月20日，星期三

磺脲类药物的失效

原发性失效:指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。继发性失效：指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。

第25页，共55页，2023年，2月20日，星期三口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂第26页，共55页，2023年，2月20日，星期三

胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第27页，共55页，2023年，2月20日，星期三

甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719第28页，共55页，2023年，2月20日，星期三口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂第29页，共55页，2023年，2月20日，星期三双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第30页，共55页，2023年，2月20日，星期三双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第31页，共55页，2023年，2月20日，星期三

苯乙双胍（phenformin，降糖灵）

欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。第32页，共55页，2023年，2月20日，星期三

对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重降低

二甲双胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第33页，共55页，2023年，2月20日，星期三双胍类药物不良反应

消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻

乳酸性酸中毒 多发于老年人,缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意,服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第34页，共55页，2023年，2月20日，星期三二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.4mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723第35页，共55页，2023年，2月20日，星期三双胍类药物－总结

由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖第36页，共55页，2023年，2月20日，星期三二甲双胍剂量二甲双胍:常用剂量1.5-2.0g/day

二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day

最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第37页，共55页，2023年，2月20日，星期三口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂第38页，共55页，2023年，2月20日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖伏格列波糖米格列醇第39页，共55页，2023年，2月20日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第40页，共55页，2023年，2月20日，星期三阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重第41页，共55页，2023年，2月20日，星期三α-糖苷酶抑制剂的临床应用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.进餐时服药

2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量第42页，共55页，2023年，2月20日，星期三阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728第43页，共55页，2023年，2月20日，星期三有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.

a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症第44页，共55页，2023年，2月20日，星期三口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂第45页，共55页，2023年，2月20日，星期三噻唑烷二酮类Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）第46页，共55页，2023年，2月20日，星期三

噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(过氧化物酶增殖体激活受体γ)

增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724第47页，共55页，2023年，2月20日，星期三罗格列酮的安全性问题因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，其使用在我国受到了较严格的限制。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。第48页，共55页，2023年，2月20日，星期三口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂第49页，共55页，2023年，2月20日，星期三释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖

葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛