双膦酸盐预防

双膦酸盐预防第1页，共26页，2023年，2月20日，星期三

CTIBL(CancerTreatment-inducedBoneLoss)适应症在全球尚未被批准，以下医学研究数据仅供参考ZOM130717136第2页，共26页，2023年，2月20日，星期三雌激素去势对腰椎BMD的影响时间，年正常绝经骨密度最高青春期标准差均数腰椎BMD，g/m2骨折风险骨密度降低1.21.11.00.90.80010203040506070AdaptedfromReidD,etal.CancerTreatRev.2008;34(Suppl1):S3-18.ZOM1307171363第3页，共26页，2023年，2月20日，星期三低雌激素水平增加骨折风险内源性血清雌二醇水平，pg/ml<5

7-9≥10

5-6骨折相对风险ReprintedfromCummingsSR,etal.NEnglJMed.1998;339(11):733-738.

Copyright©1998MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.骨折风险增加约2.5倍雌激素水平检测不到（<5pg/mL）的女性（年龄≥65岁）vs雌激素水平可以检测到的女性（年龄≥65岁）ZOM1307171364第4页，共26页，2023年，2月20日，星期三AIs(AromataseInhibitors)治疗增加骨折风险骨折发生率,%117.75.74.05.34.67.05.0P<0.0001P<.001024681012P=.003P=.25他莫昔芬来曲唑阿那曲唑安慰剂依西美坦ATAC2

6,186

68个月IES3

4,72458个月BIG1-984

8,01026个月MA.175

5,18730个月

患者数，N中位随访时间2.32.7P=NSTEAM6

9,67033个月1.AdaptedfromHadjiP.USOncologicalDisease.2007;1:18-21.Availableat:/files/article_pdfs/onco_7588;2.HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62;3.ColemanRE,etal.LancetOncol.2007;8(2):119-127;4.ThurlimannB,etal.NEnglJMed.2005;353(26):2747-2757;5.GossPE,etal.JNatlCancerInst.2005;97(17):1262-1271;6.JonesSE,etal.Presentedat:SABCS2008.Abstract15.ZOM1307171365第5页，共26页，2023年，2月20日，星期三与无肿瘤的女性相比，乳腺癌生存者骨折的风险增加31%*全部所有其他前臂和腕部脊椎(临床)髋部1.080.931.501.311.441.361.351.311.381.31风险比0.50.60.70.80.91.01.11.21.31.41.51.61.71.81.92.0粗略估算校正模型†*结果来自于妇女健康观察研究

†用年龄、体重、种族和地理区进行校正.AdaptedfromChenZ,etal.ArchInternMed.2005;165:552-558.ZOM1307171366第6页，共26页，2023年，2月20日，星期三病因

抗肿瘤治疗导致性腺功能减退1卵巢去势/抑制（化疗/内分泌/放疗/手术）芳香化酶抑制剂导致雌激素水平降低

CTIBL1.FredSaad,etal.JofClinicalOncology.2008;26(33):5465-5476;ZOM1307171367第7页，共26页，2023年，2月20日，星期三肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.ZOM1307171368第8页，共26页，2023年，2月20日，星期三双膦酸盐治疗CTIBL治疗依据保护骨健康，预防骨折以及降低骨折相关的死亡风险CTIBL比正常绝经导致的骨质丢失更加快速1,2治疗机理双膦酸盐靶向作用于骨，能够预防骨质丢失双膦酸盐还能够降低骨转移和疾病复发风险3,4,5,6CTIBL：抗癌治疗引起的骨质丢失1.OsteoporosisInt.1997;7(1):1-6;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.DaubineF,etal.JNatlCancerInst.2007;99(4):322-330;4.MystakidouK,etal.MedOncol.2005;22(2):195-201;5.DielI,etal.NewEngJMed.1998;339(6):357-363;6.GnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691ZOM1307171369第9页，共26页，2023年，2月20日，星期三唑来膦酸预防CTIBL研究ZO10页，共26页，2023年，2月20日，星期三肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率ZO11页，共26页，2023年，2月20日，星期三Z/ZO/E-ZO-FAST试验设计

5年最终分析随机分组03年1年入组标准ER+/PgR+

乳腺癌

绝经后妇女

Tscore≥–2

分层:辅助化疗(有或无)Tscore(>–1或–1至–2)A每天补充钙(1000-1200mg)和维生素D(400-800IU).B如果Tscore<–2,任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗+Letrozole2.5mg/天a唑来膦酸初始治疗4mg每6个月+Letrozole2.5mg/天a唑来膦酸延迟治疗b4mg每6个月完成入组:ZO-FAST:N=1066;Z-FAST:N=602;E-ZO-FAST:527ZO12页，共26页，2023年，2月20日，星期三ZO-FAST:腰椎及胸椎骨密度变化情况Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;LS,lumbarspine;ZOL,zoledronicacid.Oralpresentation,S1-3(deBoerR,etal.)SABCS2012Abstract–6–4–20246初始ZOL延迟ZOL12个月24个月36个月48个月60个月264264290294313311339343360369D5.9%D8.2%D8.8%D9.2%D10.0%腰椎骨密度变化(L2-L4)BMD,%各项P<0.0001–6–4–20246初始ZOL延迟ZOL12个月24个月36个月48个月60个月306314336349376365394393419434D3.5%D4.6%D5.1%D5.6%D5.8%胸椎骨密度变化,%各项P<0.0001ZO13页，共26页，2023年，2月20日，星期三肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率ZO14页，共26页，2023年，2月20日，星期三ABCSG-12研究的试验设计1999-2006年进行1,803名绝经前乳腺癌患者激素受体阳性(ER和/或PR阳性)I期和II期,<10例淋巴结阳性除新辅助疗法外未使用放疗治疗时长：3年骨研究亚组n=404随机1:1:1:1手术(+RT)他莫昔芬20mg/d戈舍瑞林3.6mgq28d阿那曲唑1mg/d+唑来膦酸4mgq6m阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑来膦酸4mgq6mGnantM,etal.JClinOncol2007;25(7):820-828.GnantM,LancetOncol.2008Sep;9(9):840-9.ZO15页，共26页，2023年，2月20日，星期三ABCSG-12：择泰停药2年后仍可提高BMD-15-10-50510BMD变化,g/cm2AdaptedfromGnantMF,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849.36个月60个月36个月60个月36个月60个月36个月60个月他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑未使用择泰使用择泰-9.0%-4.5%-13.6%-7.8%+1.0%+5.2%-0.1%+3.1%内分泌治疗+择泰治疗36个月，停用择泰后再随访24个月，总随访时间60个月ZO16页，共26页，2023年，2月20日，星期三乳腺癌内分泌治疗同时联用双膦酸盐可有效预防骨丢失AI=aromataseinhibitor;ANA=anastrozole;BMD=bonemineraldensity;Dmab=denosumab;ER+BC=estrogen-receptor–positivebreastcancer;

HR+BC=hormone-receptor–positivebreastcancer;IBAN=ibandronate;IV=intravenously;LET=letrozole;LHRH=luteinizinghormone-releasinghormone;PMW=postmenopausalwomen;PO=orally;RIS=risedronate;SC=subcutaneously;ZOL=zoledronicacid.aPatientsreceivedLHRHagonist+tamoxifenorANA.bP<.0001forpatientsreceivingLHRHaloneandP=.772forpatientsreceivingZOL+LHRHforchangeinBMDat36monthsvsbaseline.1.GnantM,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849;2.BrufskyAM,etal.ClinBreastCancer.2009;9(2):77-85;3.EidtmannH,etal.AnnOncol.2011;21(11):2188-2194;4.LlombartA,etal.ASCOBC.Abstract213;5.VanPoznakC,etal.JCO.2010;28(6):967-975;6.Poster,Abstract#9075(TakahashiS,etal)ASCO2011;7.EllisGK,etal.JCO.2008;26(30):4875-4882.试验N,患者人群治疗腰椎BMD↑ABCSG-121

(骨亚组)N=404绝经前使用戈舍瑞林去势ER+BCLHRHagonist±

ZOL×3yra

(4mgq6mo,IV)Δ11.7%

vs不加用ZOL(P<.05b)at36moZ-/ZO-/E-ZO-FAST2-4N=2194绝经后HR+BCLET±ZOL×5yr(4mgq6mo,IV)Δ9%vs延迟ZOL

(P<.0001)at36+mo日本研究6N=189绝经后HR+BCLET±ZOL×5yr(4mgq6mo,IV)Δ8%vs延迟ZOL

(P<.001)at12+moSABRE5N=234绝经后HR+BCANA±RIS×2yr(35mgqwk,PO)Δ3%vs基线(P=.0006)at24moHALT-BC7N=252绝经后HR+BCAI±Dmab×2yr(60mgq6mo,SC)Δ7.6%vs安慰剂

(P<.0001)at24moZOM130717136第17页，共26页，2023年，2月20日，星期三肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率ZO18页，共26页，2023年，2月20日，星期三择泰(唑来膦酸)预防化疗引起卵巢衰竭

导致的骨丢失（CALGB79809试验首次分析）方法n=439,>40岁;I-III期乳腺癌;末次月经在入组前6个月内均接受化疗（Adc),并随机入组初始唑来膦酸（4mg1次/3个月）治疗2年或化疗1年后延迟使用检测基线和12个月腰椎BMD水平结果中位随访1年入组患者中卵巢衰竭患者,n=16612个月两组BMD变化结论：唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失卵巢衰竭定义：12个月随访时闭经>3个月，FSH>30.

ShapiroCL,etal.ASCO2008,Abstract512.治疗组(n=81)对照组(n=85)P值腰椎BMD平均百分比变化(SD)+2.6(6.4)-6.4(6.7)<0.0001ZO19页，共26页，2023年，2月20日，星期三择泰(唑来膦酸)预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌

患者的骨质丢失(韩国癌症研究组KCSG-BR06-01)方法III期，开放的，多中心研究N=110，术后接受化疗（AC->T）的绝经前乳腺癌患者随机选择ZOL4mgZOLIVq6mo(2个疗程)或观察骨密度(BMD)检测：基线，6，12个月；骨标记物检测：化疗前，3，6，12个月结果91.8%的患者在化疗后1年内停经12个月时腰椎BMD自基线的百分比变化:6个月:+0.5%ZOLvs-3.6%Obs(P<0.01)12个月:-1.0%ZOLvs-7.5%Obs(P<0.01)12个月时两组自基线变化的总体差异：腰椎:6.5%，髋骨:3.6%(P<.01)骨标记物（uNTX,BALP,Sctx）:ZOL组自基线变化水平低于观察组(每个指标比较P<.01,)Ahn,JHetalSABCS2009abstract2104ZO20页，共26页，2023年，2月20日，星期三结论大部分40岁以上患者接受辅助化疗出现停经对于绝经前早期乳腺癌患者，在辅助化疗的第1年中，间隔6个月给予2次ZOL

4mg静脉注射能有效预防化疗引起的骨质丢失这部分人群应考虑定期测量BMD和早期开始双膦酸盐治疗Ahn,JHetalSABCS2009abstract2104ZO21页，共26页，2023年，2月20日，星期三如何治疗CTIBL？ZO22页，共26页，2023年，2月20日，星期三综合BMD检测和其他危险因素评估骨折风险危险因素包括:年龄≥80岁髋骨骨折母系家族史健康状况一般，差或者很差既往甲状腺功能亢进史现在的体重轻于25岁时的体重25岁的身高≥168cm步行≤4小时/天脉率>80/分ReprintedwithpermissionfromCummingsS,etal.NEnglJMed.1995;332:767-773.低1/3高1/3

0-2

3-4≥527.314.79.44.05.61.92.61.11.10102030跟骨BMD危险因素数目髋骨骨折率(每1,000女性-年)中1/3ZOM130717136第23页，共26页，2023年，2月20日，星期三AdaptedfromReidD,etal.CancerTreatRev.2008;34(Suppl1):S3-18.UK专家组共识推荐：绝经前乳腺癌治疗化疗闭经，药物或手术卵巢去势患者3-6个月内采用DXA检测BMD（椎体或髋关节）评估继发性骨质疏松用双膦酸盐治疗骨质疏松，补充钙和维生素24个月后DXA检