(中山毒理)卫生毒理学(预防08)课件

卫生毒理学基础第五版王心如(2007)第四版王心如(2003)人民卫生出版社,北京第一,二版刘毓谷(1987,1994)第三版张橋(2000)

三聚氰胺（英文名Melamine），是一种三嗪类含氮杂环有机化合物，重要的氮杂环有机化工原料。简称三胺，又叫2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪、1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、2,4,6-三氨基脲、蜜胺、三聚氰酰胺、氰脲三酰胺，分子式C3N6H6、C3N3(NH2)3，分子量126.12。

三聚氰胺性状为纯白色单斜棱晶体，无味，密度1.573g／cm3(16℃)。常压熔点354℃（分解）；快速加热升华，升华温度300℃。溶于热水，微溶于冷水，极微溶于热乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等。低毒。在一般情况下较稳定，但在高温下可能会分解放出氰化物。五个数据1）环境污染直接经济损失2830亿元2）水土流失面积达356万平方公里3）沙化及强沙化面积45.3亿亩4）全世界20个污染最严重的城市，中国占16个5）每年约有75万人由于空气污染而早亡三个事实1996年黄河断流266天，1998年全国洪水泛滥，2000年全国频繁沙尘暴松花江污染事件（苯泄漏），广东北江污染（镉超标排放），黔桂跨省污染，黄河污染，湘江污染（镉污染）和赣江污染2007年江苏无锡、沐阳水慌事件（城市饮用自来水有异味），安徽巢湖，长春新立城水库等水慌事件黄河之黄已难掩污染之重。权威部门的检查结果显示，目前黄河四分之一的监测断面为劣五类水质。黄河流域一些城市的生活和生产污染很多直接排入黄河，黄河岸边近年来上马的一些化工项目、造纸企业正在成为悬挂在母亲河身边的一个个“生态炸弹”。湘江受污染河段的主要超标项目为总大肠菌群、非离子氮、石油类、溶解氧、总砷、总汞等，其中以矿物污染和化学污染最为严重。2005年11月21日，中国东北黑龙江省省会哈尔滨受松花江水源污染影响宣布全市停水4天。由于事先政府未公开停水原因，引发当地抢购饮用水风波，并加剧市民恐慌。直至市政府发布真实信息并采用区域合作方式保障居民用水，恐慌抢购事态才逐渐平息。事故产生的主要污染物为苯、苯胺和硝基苯等有机物。事故区域排出的污水主要通过吉化公司东10号线进入松花江；超标的污染物主要是硝基苯和苯，属于重大环境污染事件。环保总局局长解振华因松花江污染事件引咎辞职坐落在淮河的支流沙颍河畔的东孙楼村，280户人中有40多人患了食道癌。沙颍河畔的另一个村子黄孟营村，10年来，该村死亡的205人中，因癌症死106人，不名病因的猝死者有22人——这时人们才意识到水有了问题。切尔诺贝利核电站共有4个功率均为100万千瓦的核反应堆，其发电量占乌克兰总发电量的50%，并向大多数东欧国家提供重要电力。但该核电站的反应堆是20世纪70年代引进的水冷式石墨慢化反应堆，铀燃料棒放在一大堆石墨中，由石墨有效地控制反应的速度，从而产生推动涡轮机的蒸汽。在核事故的危害下有33人死亡，300多人因受到严重辐射先后被送入医院抢救，有更多的人受到不同程度的辐射污染。为了防止进一步的辐射，苏联将28万多人疏散到了辐射区以外。印度博帕尔(Bhopal)灾难是历史上最严重的工业化学意外，死伤者数以十万计，对环境更造成难以补救的破坏。1984年12月3日晚上，联合碳化公司(UnionCarbide)在印度MadhyaPradesh的博帕尔的化工厂发生毒气泄漏事件，估计导致3,500至7,500人实时死亡。印度博帕尔的化合物泄漏是有史以来最大的工业污染事故造成2500人死亡，5万多人双目失明，15万人受伤害。中毒导致肺水肿是大部分人的死因，另外一部分人则死于心脏病。事故发生6天以后，病人仍以每分钟1人的速度向哈米第亚医院报到，其中许多兼有剧咳、气喘或痉挛等两种病症。2003年12月23日夜，重慶開縣羅家16號氣井發生井噴。氣井開採單位是中國石油天然氣集團公司(下稱中石油)下屬的川東鑽探公司。井噴持續約4天，造成大量硫化氫劇毒氣體擴散；開縣九萬餘人遭災，上萬人中毒，近兩千人住院，二百四十三人死亡（至2004年1月18日）。當地自然環境跟著遭殃，野生動物大量死亡。东京地铁毒气事件(沙林，甲氟磷异丙脂，一种神经毒气体）转基因食品毒鼠强中毒恐怖与谋杀兴奋剂苏丹红、PVC、2005年苏丹红，辣椒、丙稀酰铵，炸土豆啤酒中甲醛，甲醛除去酒中絮状物牙膏三氯砷哈尔滨水污染，苯特富龙，teflon,所有碳氢树脂的总称，包括聚四氟乙烯、聚全氟乙丙烯及各种共聚物。杜邦公司。全氟辛酸铵转基因食物是安全的吗?食品,是一类很特殊的消费品,是所有人必须消费的,终生不断.担心:1)遗传工程育种与传统育种;2)插入的外源转基因是否长期稳定从而发生”非预期效应”;3)长期食用转基因食物;4)作为主食和添加剂的转基因事物是否一样;5)会引起过敏反应吗;6)吃进食物中的转基因DNA有危险吗实质等同性的原则,面对未来食物中转基因种类日益增多以及遗传修饰更加深刻,转基因食物的安全性评估更为复杂个案分析健康安全性包括:对健康的直接影响(毒性);引起过敏反应;被认为具有营养或毒性的特定成分;插入基因的稳定性;由于遗传修饰影响的营养性质;以及由插入基因产生的任何”非预期效应”卫生毒理学概念：研究外来化合物对生物体的毒性作用、作用性质与特征和中毒机理；将这些研究结果外推至人类，以阐明外来化合物对人类的危害严重性、发生的机会与频率；人类中毒的诊断指征与急救、治疗措施；以及作出预防中毒的定量的安全评价等。毒理学（toxicology)

以动物实验为模型（model)，研究实验动物接触(exposure)外来化合物之后所发生的毒性效应(effect)与反应(response)，且将此毒理学研究的结果外推(extrapolation)至人－－中毒原型(prototype)，以便最终保护人类的健康。毒理学研究内容两个基本功能:1)检测理化因素产生有害作用的性质(危害性鉴定功能)2)评价在特殊情况下产生有害作用的可能性(危险性评价功能)主要研究领域描述毒理学(discreptivetoxicology)机制毒理学(mechanistictoxicology)管理毒理学(regulatorytoxicology)毒理学特点（4）毒理学难点（2）Toxicology,likemedicine,isbothascienceandanart.科学:指毒理学研究中观察和收集资料,即获得论据和事实.艺术:指如何利用毒性资料(事实和数据),来预测人群,动物及其他环境的潜在危害从而形成假说和外推,即从动物外推到人体,从个体外推到群体的过程.20世纪70年代开始（国内是83年开始），禁用有机氯农药(六六六、滴滴涕)以来，残留水平逐年下降。1996年，耶鲁大学的一个医学研究小组经过研究发现：过量服用PPA会使患者血压升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导致因中风、心脏病而丧生。随即，该小组向FDA（美国药品和食品管理局）提出了禁止使用PPA的建议。中国政府出于谨慎的考虑，发布了《关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通知》，宣布暂停销售含有PPA（苯丙醇胺）的15种药品，中美史克的两个主打产品康泰克（复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊）和康得（复方氨酚美沙芬片）正含有这种成分。在过去的11年间，康泰克的销量达到了51亿粒，占据感冒药OTC（非处方药市场）市场份额的40%。毒理学是研究毒物的学科，是一门新兴的学科，（约100年）。源于药理学，因为药物的副作用研究而产生。是一门边缘科学。生物化学、生理学、细胞生物学、分子生物学、生物物理学、遗传学、免疫学、流行病学等学科的理论与技术广泛应用于毒理学领域。1978,环境毒理学毒理学的分支研究外来化合物对生物体的毒作用机理外来化合物：药物毒理学、工业毒理学、环境毒理学、食品毒理学、军事毒理学、饲料毒理学、农药毒理学、化妆品毒理学、法医毒理学、放射毒理学生物体：生态毒理学、人群毒理学、昆虫毒理学、动物毒理学、植物毒理学、临床毒理学、损伤部位：器官毒理学、细胞毒理学、分子毒理学、受体毒理学、膜毒理学损伤系统：神经毒理学、免疫毒理学、生殖发育毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒理学、皮肤毒理学、血液毒理学、肺脏毒理学、心脏毒理学、眼毒理学研究技术：比较毒理学、生化毒理学、分子毒理学、免疫毒理学、遗传毒理学、分析毒理学、行为毒理学我国毒理学的发展尝百草－区分食物、药物与毒物以长生为目的的“炼丹”术，对有毒物质就有描述明代《本草纲目》药物学与毒理学的专著解放后，毒理学习班（苏联专家）80年代，开设《卫生毒理学基础》，中期设立卫生毒理学硕士学位点及博士学位点1993年中国毒理学学会成立1993北京;1997西安;2001南京;2005沈阳2009贵阳大专院校(北京,上海,南京,广州)

科研单位(预科院,军事医学科学院)

疾病控制中心,职业病防治所工业卫生实验所,药物依赖性研究所,毒物药物所,中科院实验动物所,防化研究所,放射医学所,中科院生态所,中国环境科学研究所,饲料质量监督所,中国农科院植保所,

质量技术监督局(公务员)毒理学的发展趋向一、中毒机制的探讨化学致癌作用癌基因与抑癌基因；代谢活化与灭活；端粒与端粒酶；凋亡；DNA修复有机磷中毒与乙酰胆碱酯酶二、化学结构与毒作用利用化学结构与各种毒作用关系的规律，可在合成新的化合物时，寻找低毒或“相对无害”的结构甲基异柳磷，甲基毒死崥拟除虫菊酯三、卫生标准的制定对安全接触剂量的确定是毒理学实际应用的一重要方面反应停（thalidomide)三氯氰胺1mg/kg;2.5mg/kg四、新的毒理学分支生化与分子毒理学遗传毒理学繁殖与发育毒理学五、方法学的发展1）宏观方法人群流行病学生物标记（biologicalmarker,biomarker)

从接触毒物开始到出现各种损害,需经历一发展过程,在这过程中机体出现一系列变化能够识别,即认识的标记接触标记，效应标记，敏感标记志愿者2）微观方法生物化学、细胞生物学、分子生物学、生物物理学等学科的新理论与新方法，可用于毒理学研究。InvivoandInvitro整体动物，脏器（肝脏灌流，全胚胎培养），细胞（原代细胞，细胞系与细胞株），亚细胞组分（微粒体、线粒体、细胞膜），生物大分子（酶或蛋白质、DNA）第一章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒性作用一、毒物（toxicant/poison)

定义：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。毒物与非毒物之间并无绝对界限，“物质本身并非毒物，只有在一定剂量下才能使一种物质变成毒物”，“毒物与药物之间的区别也就在于正确的剂量”外来化合物（xenobiotics)

是在人类生活中的外界环境存在，可能与机体接触并可能进入机体的一些化学物质，它们并非人体组成成分，不是人体所需的营养素，而且也不是维持正常生理功能和生命所必需的物质。但是它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在体内引起一定的生物学变化。外来化合物也可称为外来生物活性物质。外源化学物按用途和分布分类工业化学品食品中的毒物环境污染物日用化学品化妆品、洗涤剂、农用化学品农药（毒鼠强）、植物生长调节剂医用化学品造影剂、消毒剂、药物生物毒素动物（蛇毒）、植物毒素、霉菌、细菌军事毒物梭曼芥子气二、毒性（toxicity)

定义：指外来化合物能够造成机体损害的能力。损害作用大，则毒性就大；反之亦然，毒性小意味其损害作用小。剂量、接触途径（经胃肠道、呼吸道、皮肤等）和接触频度（一次、多次、每次的时间及间隔）化学物物种途径LD50（mg/kg)乙醇小鼠经口10000氯化钠小鼠腹腔4000DDT大鼠经口100氰化钾大鼠经口6毒鼠强大鼠经口0.1－0.3筒箭毒碱大鼠静脉0.5河豚毒素大鼠静脉0.1肉毒杆菌毒素大鼠静脉0.00001选择毒性（selectivetoxicity)定义：指一种化合物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具毒性作用。受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官，未受损害的即为非靶生物或非靶器官。为什么有选择毒性物种和细胞学的差异植物生长调节剂蓄积能力代谢过程和速率损伤的修复能力三、毒性作用定义：指外来化合物或其代谢物在作用部位达到一定数量并与组织大分子成分互相作用的结果。又可称为毒效应，是外来化合物对机体所致的不良或有害的生物学改变。不良效应，有害效应毒性作用范围很广，从微小的生理生化正常值的异常改变，到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒性作用的分类速发与迟发作用(immediatetoxiceffectanddelayedtoxiceffect)

氰化物、三邻甲苯磷酸酯局部与全身作用(localtoxiceffectandsystemictoxiceffect)形态与功能作用:(morphologiceffect)是指机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。(functionaleffect)通常是指外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化,可逆与不可逆作用(reversibleeffectandirreversibleeffect)变态反应（过敏反应）(hypersensitivity)

特异体质反应(idiosyncraticreaction)

第二节剂量、剂量－效应

和剂量－反应关系剂量（dose)它的概念较为广泛，给予机体的数量与机体接触的数量吸收进入机体的数量在体液或靶器官中的浓度或含量指机体接触外来化合物的量或给予机体外来化合物的量剂量的单位：mg/kg,mg/m3,mg/L剂量是决定外来化合物对机体造成损害作用的最主要因素三、效应和反应(一)效应

效应(effect)是指一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。这种变化的程度大多数可用计量单位来表示。有机磷农药可使血液中胆碱酯酶活力降低；四氯化碳能引起血清中谷丙转胺酶的活力升高反应(response)是指一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体数在某一群体中所占的比例。一般以％或比值表示。如死亡率、反应率、肿瘤发生率等。量反应（gradualresponse):效应质反应（quantalresponse):反应四、剂量效应关系和剂量反应关系(一)剂量效应关系和剂量反应关系

剂量效应关系(dose-effectrelationship)是指不同剂量的外源化学物与其在个体或群体中所表现的量效应大小之间的关系。剂量反应关系(dose-responserelationship)是指不同剂量的外源化学物与其引起的质效应发生率之间的关系。(二)剂量效应关系

和剂量反应关系曲线剂量效应关系和剂量反应关系都可用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图所得到的曲线。剂量效应或剂量反应曲线

有下列基本类型：1.直线型效应或反应强度与剂量呈直线关系,即随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增强，并成正比关系。2.抛物线型剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增高，且最初增高急速，随后变得缓慢，以致曲线先陡峭后平缓，而成抛物线形。3.S形曲线在外源化学物的剂量与反应关系中较为常见，部分剂量与效应关系中也有出现。此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，成为S形形状4.“全或无”反应

(allornoneresponse)在毒性试验中有时可见到“全或无”的剂量反应关系现象,这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内才能观察到,为坡度极陡的线性剂量反应关系。致畸试验致癌试验五、时间-剂量-反应关系外源化学物对机体的毒作用规律,通常采用剂量效应关系或剂量反应关系来描述。而引起机体出现某种效应或反应的时间,因外源化学物的种类和实验动物的物种与品系的不同存在着较大的差异。外源化学物对机体的毒性作用不仅仅是剂量效应关系或剂量反应关系,实际上应该是时间-剂量-反应的三维关系,此即为时间-剂量-反应关系(time-dose-responserelationship,TDRR)第二节毒性常用指标一、损害作用与非损害作用前述了毒性的概念、毒性作用、毒性作用的分类、剂量的概念、剂量－效应与剂量－反应关系，如何确定毒性作用，即损害作用还是非损害作用。外来化合物对机体产生毒性的具体表现是损害作用。（一）非损害作用

(non-adverseeffect)所致机体发生的一切生物学变化都是暂时的、可逆的，应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变、不降低机体维持稳态的能力和对额外应激代偿的能力、不影响机体的功能容量，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及到解剖、生理生化和行为方面的指标，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。（二）损害作用(adverseeffect)所致的机体生物学改变是持久的、不可逆的，造成机体功能容量的各项指标改变、维持体内的稳态能力下降、对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程均受到影响，寿命缩短。（三）正常值和对照组正常值是区分损害作用与非损害作用的试金石。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标准认为是“健康”或“正常”的个体，进行某项指标的测定，以平均数加减2个标准差（X+_2S）作为正常值的范围。对照组在试验中设立的未经受试物处理的实验动物组。以排除除受试物之外的任何对试验有影响的因素。二、致死剂量致死剂量(lethaldose,LD)是指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。常以引起机体不同死亡率所需的剂量来表示。1.绝对致死量(absolutelethaldose,LD100)是指能引起一群机体全部死亡的最低剂量。“一群”是一个广泛的概念，可能包括10、50、100或更多的个体。2.半数致死量

(medianlethaldose,LD50)

是指能引起一群个体50％死亡所需的剂量，也称致死中量。表示LD50的单位为mg/kg体重由于不同动物物种品系、外源化学物与机体接触的途径和方式都可影响外源化学物的LD50，所以表示LD50时，必须注明试验动物的种类和接触途径，如果其存在性别差异,还应说明试验动物的性别。与LD50概念相似的还有半数致死浓度(LC50)，即能引起一群个体50％死亡所需的浓度。一般以mg/m3表示空气中外源化学物浓度，以mg/L表示水中外源化学物浓度。在环境毒理学中，常用半数耐受限量(mediantolerancelimit,TLm)也称半数存活浓度来表示一种环境污染物对某种水生生物的急性毒性。TLm是指在一定时间内一群水生生物中50％个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度，浓度单位为mg/L。一般用TLm48为若干mg/L表示，即在这一浓度下，经48小时50％的鱼可以耐受，亦即有50％的死亡。3.最小致死量

(minimumlethaldose,MLD或LD01)

最小致死量(minimumlethaldose,MLD或LD01)是指在一群机体中仅引起个别发生死亡的最低剂量。低于此剂量即不能使机体出现死亡。4.最大耐受量

(maximaltolerancedose,

MTD或LD0)最大耐受量(maximaltolerancedose,MTD或LD0)是指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。接触此剂量的个体可以出现严重的毒性作用,但不发生死亡。三