肝损害共识课件完整版

血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识——2012年3月1提纲DILI的定义DILI的诊断（分类、诊断流程）血液病患者常见DILI（高危因素、危害）DILI的规范化治疗（治疗原则、选药原则）预防性用药的原则2药物性肝损伤药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI）是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5~90d内发生的一种常见肝脏疾病。血液病患者常用的抗肿瘤药和抗感染药物是导致DILI的主要原因，因此，血液病患者治疗过程中需密切关注DILI。3DILI的分类DILI按其临床特征分为急性和慢性两型：急性型：第1次发病、肝功能异常持续半年以内；（约90%，监测和防治的重点）慢性型：2次以上发病或肝功能异常持续半年以上。（约10%）急性肝损伤分为肝细胞损伤性、胆汁淤积型和混合型；慢性肝损伤又分为慢性肝炎型、胆汁淤积型、脂肪肝型、肝血管病变型，甚至成为肝脏肿瘤。4DILI的诊断1.1989年国际医学科学组织理事会（1）肝细胞损伤型：ALT≥2*正常值上限（ULN）或R≥5（R为ALT/ULN与ALP/ULN的比值）；（2）胆汁淤积型：ALP≥2*ULN或R≤2；（3）混合型：ALT(≥2*ULN)和ALP均升高，2＜R＜5。

5２．2003年，日本提出新的诊断标准即DDWJ标准B-D，本共识采用的是DDJW-C标准。3．确定或否定DILI仍以有经验的医师的主观评判作为“金标准”。6为什么血液病患者常见DILI1.遗传因素、输血、溶血和移植是发生肝损害的高危险因素；2.血液病引发的肝浸润；3.常用化疗和抗感染药物。途径：直接损伤肝细胞；加重肝脏基础疾病；由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用时间延长，增加化疗毒性。7引起血液病患者DILI的药物1.抗肿瘤药：（儿科常见的）烷化剂类，如环磷酰胺（3%）抗代谢类，如阿糖胞苷（37~85%）、甲氨蝶呤（大剂量时60~80%）等；蒽环类，柔红霉素、去甲氧柔红霉素；植物类，长春新碱、依托泊苷等。82.抗感染药物（占DILI约13%）碳青霉烯类，美罗培南（1.6~4.3%出现肝酶升高）；抗真菌药，氟康唑（肝酶升高发生率约为25%）、卡泊芬净（12.5%）、两性霉素（14.3%）；3.免疫抑制剂，硫唑嘌呤（肝损比例达38.3%）。9DILI的危害1.DILI可造成患者严重的肝功能损害，可发展为肝功能衰竭甚至导致死亡。药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，发生急性肝衰竭的患者死亡比例为37%。2.由于肝损迫使化疗强度减轻，从而影响疗效，发生肝损伤的恶性血液病的患者中位生存期缩短。10DILI的规范化治疗原则1.停药：停用和避免重新给予引起肝损伤的药物及同类药物。2.进行保肝治疗；3.对症处理：补液、利尿以加速药物排泄，必要时可选择血液透析；对于出现严重过敏反应的患者可予糖皮质激素治疗。11常用保肝药物1.保肝降酶药：联苯双酯、双环醇（降酶迅速，但停药后易反弹）2.缓解胆汁淤积：熊去氧胆酸（优思弗）、腺苷蛋氨酸（思美泰）3.保肝解毒药：还原型谷胱甘肽、葡醛内酯、硫普罗宁；4.植物类：甘草酸（甘草酸二铵）、齐墩果酸、水飞蓟素（水飞蓟宾）、苦参素等；5.多烯磷脂酰胆碱。12选用保肝药物的原则1.简化用药2.选择疗效确切的药物（1）化疗药所致DILI（2）免疫抑制剂所致DILI（3）抗菌药物所致DILI3.选用安全性高的药物，如硫普罗宁有明显过敏反应，禁用于儿童。4.制定个体化给药方案，并根据患者情况随时调整。13推荐用药及证据等级（1）化疗药所致DILI腺苷蛋氨酸（Ⅰ）、还原型谷胱甘肽（Ⅰ）甘草酸二铵（Ⅰ）；（2）免疫抑制剂所致DILI

避免使用联苯双酯和去其他诱导肝酶的药物（Ⅰ）；（3）抗菌药物所致DILI（无单独统计资料）14（4）各种原因导致的DILI①腺苷蛋氨酸：可显著降低血清TBI和ALT，是目前较理想的治疗药物性淤胆型肝炎的药物。（Ⅰ）②多烯磷脂酰胆碱：显著降低TBI、ALT、AST（Ⅲ）

；与还原型谷胱甘肽联合治疗DILI疗效显著优于后者单用（Ⅰ）。③熊去氧胆酸：适用于胆汁淤积型和混合型患者（Ⅰ）。④甘草酸类：对多种DILI有效，对肝细胞型、胆汁淤积型、混合型肝损都有较好疗效，治疗DILI时可与水飞蓟宾、谷胱甘肽等联用。（Ⅳ）15病例分享患者信息：陈震，男，12岁，4161929；住院时间：2012.4.25—5.19确定诊断：急性淋巴细胞白血病，肝功能异常；保肝药使用情况：在院期间共使用保肝治疗药物静脉制剂6种，口服制剂4种。16生化检查日期ALTU/LASTU/LDBILμM/LTBILμM/L4.20634.2738304.315.35.355173.310.15.549153.610.75.1158213.716.95.1749153.313.017静脉用药1(4.26~4.29)通用名商品名规格用法用量还原型谷胱甘肽古拉定粉针600mg/安瓶1200mg，QD多烯磷脂酰胆碱注射液易善复注射液232.5mg,5ml/支465mg，QD注射用复合辅酶鑫贝科粉针200U,0.2mg/安瓶200U，QD肌苷注射液肌苷100mg,2ml/安瓶200mg，QD异甘草酸镁注射液天晴甘美注射液50mg,10ml/安瓶100mg，QD18静脉用药2（4.30~5.19）通用名商品名规格用法用量还原型谷胱甘肽古拉定粉针600mg/安瓶1200mg，QOD注射用复合辅酶复合辅酶200U,0.2mg/安瓶200U，QOD肌苷注射液肌苷注射液100mg,2ml/安瓶200mg，QOD异甘草酸镁注射液天晴甘美注射液50mg,10ml/安瓶100mg，QOD葡醛酸钠注射液葡醛酸钠注射液0.133g,2ml/安瓶0.133g，QOD19口服用药（4.28~5.19隔日）通用名商品名规格用量肌苷片肌苷片200mg/片1#，Tid葡醛内酯片肝泰乐50mg/片2#，Tid甘草酸二铵肠溶胶囊天晴甘平50mg/胶囊2#，Tid多烯磷脂酰胆碱易善复胶囊228mg/胶囊1#，Tid20用药说明1.患儿来我院就诊前已在苏州大学第一附属医院完成IOD（IDA10mg×5+VDS4mg×3+DEX10mg×7）诱导化疗，并获得完全缓解，自述肝功能受损，具体不详。4月20日于我院儿科门诊查生化ALT63U/L。4月25日收住院时诊断肝功能异常，并从住院起开始保肝治疗。2.4.26-4.29静点古拉定、多烯磷脂酰胆碱、复合辅酶、肌苷、天晴甘美，QD给药；于4.28起开始口服保肝药。4.30起，给药方案有所调整，葡醛酸钠注射液代替多烯磷脂酰胆碱注射液，给药次数改为QOD，无静脉给药日患儿口服保肝药。（因4.28起患儿开始使用左旋门冬酰胺酶治疗。）213.保肝药隔日静注的原因：节省开支；减轻不良反应；减轻患儿痛苦。通用名品规单价（元）医保复合辅酶200IU0.2mg/西林174.8乙还原型谷胱甘肽600mg/支23.92甲多烯磷脂酰胆碱232.5mg5ml/支24.19乙异甘草酸镁50mg10ml/支41.1乙肌苷100mg2ml/支0.4甲葡醛内酯133mg2ml/支0.73甲通用名品规单价（元）医保肌苷片200mg/片×100片/盒7.99甲葡醛内酯片50mg/片×100片/盒5.64甲甘草酸二铵肠溶胶囊50mg/胶囊×24片/盒30甲多烯磷脂酰胆碱228mg/胶囊×24片/盒52.73乙22用药分析1.复合辅酶的使用：

注射用复合辅酶为复合制剂，是以新鲜食用酵母精制而得，其组分含有辅酶A100单位、辅酶I0.1mg、还原型谷胱甘肽1mg、三磷酸腺苷和核苷酸等生物活性物质，具有一定的保肝解毒作用。然而，根据2012年血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识，该药物在血液病患者药物性肝损时应用的循证医学证据尚缺乏。咨询主管医生，认为复合辅酶所含成分较多，作用广泛，可同时具有保护心脏等其他脏器的作用。232.易善复改口服并加用葡醛酸钠

本共识认为多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽效果较好，改成口服后，在原有的注射药方案中加用葡醛酸钠。换药后，治疗方案中葡醛酸钠和古拉定均为解毒保肝药，考虑治疗作用有所重叠。然而从患儿生化检查来看，5月3日以来肝酶一直高于正常值上限，但升高并不明显，尚未达DILI诊断标准，也不影响化疗，不能确定换药影响。243.促胆汁分泌药

患儿生化检查发现总胆红素、直接胆红素均一直处于正常值范围内，考虑患儿并无胆汁淤积症状，依据“简化用药”原则，此患儿无需使用缓解胆汁淤积药物，如熊去氧胆酸。4.甘草酸盐类药物

甘草酸盐类药物可促进胆红素代谢，有退黄和解毒作用，能