细菌耐药与合理应用抗菌药物1

过去近70年细菌耐药性的三个变化趋势1940－1960,青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药70年代——头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药90年代——万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，MRSA、肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加第一页，共69页。面临三大耐药问题革兰阴性杆菌中的β-内酰胺酶问题，特别是ESBLs、AmpC酶所致耐药问题MRSA的继续增加，并出现首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题其他细菌的耐药问题，尤其非发酵菌耐药第二页，共69页。抗生素耐药导致的临床问题细菌耐药机制耐药性G+球菌MRSA、MRSCoN耐-内酰胺类等耐青霉素肺炎球菌(PRP)耐青霉素、大环内酯耐万古霉素肠球菌(VRE)耐万古霉素VRSA/VISA耐万古霉素第三页，共69页。抗生素耐药导致的临床问题

革兰阴性杆菌细菌耐药机制耐药性肺炎克雷白菌大肠埃希菌产ESBLs质粒AmpC酶耐三、四代头孢，安曲南阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌产染色体AmpC酶耐三代头孢、安曲南、头霉素、酶抑制剂铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌外膜屏障、金属酶、ESBLs、AmpC酶、外排泵耐三、四代头孢，耐碳青霉烯第四页，共69页。抗菌药物不合理使用的后果——选择性压力敏感耐药第五页，共69页。浙江省2004年度77家综合性医院抗菌药物临床使用专项调查浙江省医院感染管理质控中心第六页，共69页。浙江省医院感染管理质控中心2003年度医院临床药物使用一般资料内科（非手术感染）预防使用抗菌药物专项调查：使用性质、用药指征、使用的种类、时间及联合用药外科围手术期抗菌药物预防使用专项调查：（术前/未手术病人，术后）围术期、常规预防、治疗性使用，以及种类、时间及联合用药开展专项调查第七页，共69页。抗菌药物滥用的最主要领域内科抗菌药物使用无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感染征象的预防用药，化、放疗病人的常规预防，免疫功能受损患者的常规预防超广谱抗菌药物及不合理联合用药外科

抗菌药物使用（未执行围术期用药）手术前常规预防用药手术后使用率几达100%，且长期预防用药为主围术期使用广谱抗菌药物第八页，共69页。抗菌药物应用医院数使用率%二联使用率%三联使用率%按药敏用药%8579(67-80)31(21-50)10(5-21)14(4-35)住院病人抗生素使用情况国内调查1995年中华医院感染管理专业委员会调查资料一级医院90%二级医院80%三级医院70%第九页，共69页。住院病人抗生素使用情况

国际调查美国使用率20%WHO调查使用率30%第十页，共69页。不协调！！＊药费增长>GDP增长＊抗菌药比例>>文明国家＊新、贵品种居多＊合理用药推荐<滥用势头第十一页，共69页。抗菌药物滥用的宏观原因国家制药工业宏观政策落后：低水平重复生产：西药99％是仿制药，而且其中60％还处于专利保护期。2005年SFDA批准新药和仿制药达10000余个，其中真真的新药近不足30个，创新药极少。僧多粥少，剂型、规格泛滥，“商品名”过多、过滥。国内2005年4月底有2800家药品生产企业通过GMP认证，中国特色GMP。第十二页，共69页。抗菌药物滥用的宏观原因国家医疗卫生体制导致以药养医；医院经济效益与社会效益的冲突；国家在临床应用上缺少宏观制约措施，仅限于医院自行约束；处方药制度尚未完善，患者随意购药、盲目用药；医生及病人的用“药”观念错误：对药品的基本认识模糊，新药知识欠缺；医患矛盾的影响，抗菌药物成了保险。第十三页，共69页。不正确使用或滥用抗菌药物

与医生用药意识及业务水平相关1.未能严格掌握适应证，不适当预防用药；2.病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广泛使用广谱药物及不适当的联合用药；3.不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；4.剂量及其分配、疗程、给药途径不当；5.过分依赖抗菌药物，忽视引流、营养支持等措施；6.市场误导，不必要地使用高档、价高药物。第十四页，共69页。滥用误区＊抗菌药＝消炎退热药＊抗菌药预防所有感染＊以广谱抗菌药对付常见感染＊新、贵品种的疗效优于老、廉品种＊个人老经验就是真理第十五页，共69页。药物动力学指导临床用药药物的吸收、分布、转化、消除

比较重要的药代动力学指标有：

吸收率生物利用度蛋白结合率血药浓度组织药物浓度消除途径消除速率第十六页，共69页。抗菌药物作用性质分类时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类大环内酯类克林霉素糖肽类、TMP/SMX无PAET>MIC90>40-50%浓度依赖性抗菌药物氨基糖苷类氟喹诺酮PAEAUC/MIC90(AUIC)>125Cmax/MIC90>8-10第十七页，共69页。‘TimeaboveMIC’‘TimeaboveMIC’Antibiotic

concentrationMIC

Timeinterval‘TimeaboveMIC’= thetimethatserumconcentrationsoffreeantibioticexceedMIC,expressedasapercentageofthedosinginterval第十八页，共69页。抗生素后时代来临?限制不合理使用优化抗菌治疗紧迫!!提高疗效节约医疗费减低和预防耐药发生第十九页，共69页。2004年3月全国首家

《浙江省抗菌药物临床合理应用指导方案》（试行）

抗菌药物使用基本原则与要求医院对临床抗菌药物使用的管理抗菌药物的分级管理原则抗菌药物预防性使用原则细菌性感染经验治疗选药方案抗菌药物的联合用药原则特殊情况下抗菌药物使用注意事项第二十页，共69页。2004年10月全国

《抗菌药物临床应用指导原则》

第一部分抗菌药物临床应用的基本原则第二部分抗菌药物临床应用的管理第三部分各类抗菌药物的适应证和注意事项第四部分各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗

第二十一页，共69页。临床抗菌药物使用的管控重点降低内科（非手术感染）抗菌药物预防使用，提高合理使用抗菌药物水平推行外科围手术期抗菌药物预防使用实施抗菌药物的分级使用管理现阶段浙江省第二十二页，共69页。强制性培训制度★培训对象：各地市卫生局管理人员、医院相关管理人员、所有拥有处方权的医务人员、药剂科★培训内容：目前抗菌药物滥用的严峻态势、细菌耐药的现状以及管理的具体措施等。使受培训者充分认识到严格管理抗菌药物临床应用的必要性和紧迫性，从而使得《指导方案》得以顺利贯彻落实★培训方法：地区性、全院性、专业学科授课；结合相关知识的考试；学术会议、制药公司组织的会议；资料散发；网络媒体第二十三页，共69页。《指导原则》特点

强调抗菌药应用指征治疗性应用细菌性感染

真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫感染

■■第二十四页，共69页。预防性应用指征内、儿科１－２种特定菌感染霍乱、鼠疫、脑流、结核、风湿热孕妇菌尿症■■■或特定人群高危状况下的病原体感染第二十五页，共69页。抗菌药物预防用药指征以下不应常规预防性应用抗菌药物：1、普通感冒、流感、麻疹、水痘等病毒性感染；2、昏迷、休克、穿刺、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者第二十六页，共69页。内科抗菌药物预防用药指征综合病症或易发感染

预防用药指征

昏迷1、体温>38℃2、周围血象WBC>12×109/L，N>80%3、呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）4、有多器官功能衰竭5、糖尿病酮症酸中毒6、心肺复苏后中性粒细胞减少中性粒细胞<1×109/L重症肝炎1、肝性脑病2、重度腹水3、使用激素

上呼吸道感染患者病毒感染并伴有下述一项者：1、疑有继发细菌感染2、年龄<3岁或>60岁3、周围血象WBC>10×109/L,N>80%第二十七页，共69页。合理使用抗菌药物提高临床微生物知识熟悉常用抗菌药物提高临床诊断水平重视病原学送检选择合适的抗菌药物及经验用药掌握合理使用方法动态掌握细菌耐药状况熟悉耐药机制药物经济学知识的应用兼顾宿主的机体状况第二十八页，共69页。临床抗菌药物使用的管控重点降低内科（非手术感染）抗菌药物预防使用，提高合理使用抗菌药物水平推行外科围手术期抗菌药物预防使用实施抗菌药物的分级使用管理现阶段第二十九页，共69页。外科围术期抗生素使用问题围术期抗生素应用究竟有无作用?适应范围？什么时候开始首剂用药?抗生素种类选择?术后使用时间?采用怎样的给药途径？第三十页，共69页。围术期抗生素应用的合理性许多感染被认为是由于外科操作期间手术部位受到了不可避免的病原菌污染所致病原菌有外源性的，也有内源性的如皮肤、粘膜上的定植菌围术期抗生素是通过全身给药使整个手术过程中受菌污染的手术部位组织，保持有效浓度抑杀污染细菌，从而达到减少术后感染发生率之目的动物试验、临床观察性研究和随机对照临床试验均证实其在不少手术部位的有效性第三十一页，共69页。不同类别切口的感染率切口分类是决定是否进行抗生素预防的重要依据不同类别切口的感染率有显著不同，据Cruse统计清洁切口1%清洁-污染切口7%污染切口20%污秽-感染切口40%第三十二页，共69页。Ⅰ类清洁手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）Ⅰ类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）Ⅰ类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术预防性应用抗生素的适应证Ⅰ类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物。◆严重污染的Ⅲ类切口及Ⅳ类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防Ⅱ类（清洁-污染）切口及部分Ⅲ类（污染）切口手术，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术第三十三页，共69页。抗生素给药时机与

手术感染率的关系给药时间定义与描述SSI发生率早期手术前2-24小时3.8%术前手术前2小时内0.6%术中手术开始后0-3小时1.4%术后手术开始后3-24小时3.3%抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时使用2847例选择性清洁或清洁污染切口ClassenDC,etal.NEJM1992;326(5):281~286

第三十四页，共69页。围术期抗生素选药的原则临床围术期选药结合手术部位常见的正常菌丛与致病微生物，一般选择针对性强、疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低廉的一线品种头孢菌素类抗生素为首选一般不用喹诺酮类药物第三十五页，共69页。各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择

手术

最可能的病原菌预防用药选择

心脏手术

金黄色葡萄球菌头孢唑啉或头孢拉定、头孢呋辛

凝固酶阴性葡萄球菌

神经外科手术

金黄色葡萄球菌

头孢唑啉或头孢拉定、头孢曲松

凝固酶阴性葡萄球菌

血管外科手术

金黄色葡萄球菌

头孢唑啉或头孢拉定

凝固酶阴性葡萄球菌

乳房手术

金黄色葡萄球菌头孢唑啉或头孢拉定

凝固酶阴性葡萄球菌头颈外科手术

金黄色葡萄球菌

头孢唑啉或头孢拉定

凝固酶阴性葡萄球菌第三十六页，共69页。经口咽部粘膜切

金黄色葡萄球菌，链球菌头孢唑啉（或头孢拉定）口的大手术口咽部厌氧菌（如消化链球菌）＋甲硝唑腹外疝外科金黄色葡萄球菌头孢唑啉或头孢拉定

凝固酶阴性葡萄球菌

应用植入物或假金黄色葡萄球菌头孢唑啉或头孢拉定体的手术凝固酶阴性葡萄球菌头孢呋辛矫形外科手术金黄色葡萄球菌头孢拉定或头孢唑啉；(包括用螺钉、凝固酶阴性葡萄球菌

头孢呋辛钢板、金属关革兰阴性杆菌节置换)胸外科手术金黄色葡萄球菌头孢唑啉或头孢拉定；头孢呋辛（食管、肺）凝固酶阴性葡萄球菌头孢曲松

肺炎链球菌，革兰阴性杆菌

手术

最可能的病原菌预防用药选择第三十七页，共69页。胃十二指肠手术

革兰阴性杆菌，链球菌头孢呋辛；头孢美唑

口咽部厌氧菌(如消化链球菌)胆道手术

革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢曲松或头孢哌酮

(如脆弱类杆菌）头孢呋辛阑尾手术革兰阴性杆菌，厌氧菌

头孢呋辛或头孢噻肟；

(如脆弱类杆菌）＋甲硝唑结、直肠手术

革兰阴性杆菌，厌氧菌

头孢曲松或头孢呋辛或

(如脆弱类杆菌）头孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手术

革兰阴性杆菌

头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术

革兰阴性杆菌，肠球菌

头孢呋辛或头孢曲松或

B族链球菌，厌氧菌头孢噻肟；甲硝唑注:各种手术切口感染都可能由葡萄球菌引起手术

最可能的病原菌预防用药选择第三十八页，共69页。首剂用药时机极为关键应在手术开始前20～30min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(>MIC90)在手术室给药而不是在病房给药应静脉给药，20～30min滴完常用-内酰胺类抗生素半衰期为1～2h，若手术超过３～４h，应给第２个剂量，必要时还可用第３次围术期抗生素应用方法第三十九页，共69页。围术期抗生素应用方法抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(<2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长，原则上最多不超过72小时，延长用药并不能进一步提高预防效果。结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应有手术前1天给，不宜连用3天第四十页，共69页。临床抗菌药物使用的管控重点降低内科（非手术感染）抗菌药物预防使用，提高合理使用抗菌药物水平推行外科围手术期抗菌药物预防使用实施抗菌药物的分级使用管理现阶段第四十一页，共69页。抗菌药物的分级管理原则◆第一线药物：窄谱、疗效肯定、不良反应小、价格低廉、货源充足的抗菌药物，依临床需要使用。《指导原则》（非限制使用）：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物

严格掌握抗菌药物使用指征第四十二页，共69页。抗菌药物的分级管理分类一线抗菌药物（非限制使用）青霉素类青霉素G、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、青霉素V钾

、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、羧苄西林、哌拉西林、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦头孢菌素头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯

氨基糖苷类庆大霉素、阿米卡星、链霉素、妥布霉素氯霉素类氯霉素大环内酯类红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素、螺旋霉素、交沙霉素、麦迪霉素、白霉素四环素强力霉素（多西环素）氟喹诺酮诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮磺胺类SD、SMZ/TMP、柳氮磺胺吡啶、磺胺脒其他类甲硝唑、林可霉素、克林霉素、磷霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗真菌药制霉菌素、酮康唑抗病毒药利巴韦林、阿昔洛韦中草药制剂大蒜注射液、黄连素、板蓝根、双黄连、抗病毒口服液、香莲片、三金片、鱼腥草注射液第四十三页，共69页。抗菌药物的分级管理◆第二线药物：抗菌谱较广、疗效好，但不良反应较明显或价格较贵的药物，或近年来耐药发展较为迅速的品种，属控制使用。《指导原则》（限制使用）：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。第四十四页，共69页。抗菌药物的分级管理分类二线抗菌药物（限制使用）青霉素类美洛西林、阿洛西林、氟氯西林、阿莫西林+双氯西林、氨苄西林+氯唑西林、替卡西林/克拉维酸

头孢菌素头孢硫咪、头孢替安、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢地嗪、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢米诺、头孢匹胺、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯

其它β内酰胺头孢西丁、头孢美唑、头孢替安、氨曲南、拉氧头孢、氟氧头孢氨基糖苷类奈替米星、依替米星、异帕米星、大观霉素、卡那霉素、新霉素

氯霉素类甲砜霉素大环内酯类乙酰吉他霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素四环素四环素、美满霉素氟喹诺酮依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、托苏沙星、芦氟沙星、那氟沙星、帕珠沙星糖肽类去甲万古霉素其他类替硝唑、多粘菌素B、对氨基水杨酸钠、利福喷丁、利福布丁抗真菌药氟康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟胞嘧啶抗病毒药金刚烷胺、乙刚烷胺、泛昔洛韦、阿糖腺苷、干扰素、拉米夫定、阿昔洛韦第四十五页，共69页。抗菌药物的分级管理◆第二线药物（限制使用）管理措施：《指导原则》规定：应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名；《指导方案》规定：有药敏结果证实；若无，应由高级职称医师查房签名，无高级职称医师的科室须由科室主任查房签名或有感染专科医生会诊记录

第四十六页，共69页。医院对临床抗菌药物使用的管理第三线药物：该类药品抗菌谱极广、或疗效独特但毒性较大、或新研制上市且价格昂贵的抗菌药物以及一些处方依据不足、疗效与安全性缺乏足够研究资料的β-内酰胺/酶抑制剂的复合制剂等，且该类抗菌药品一旦发生耐药即会产生严重后果。《指导原则》（特殊使用）：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。

第四十七页，共69页。抗菌药物的分级管理分类三线抗菌药物（特殊使用）青霉素类哌拉西林/三唑巴坦，及其它青霉素类/酶抑制剂复合物

头孢菌素头孢他定、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢哌酮/舒巴坦，及其它头孢菌素/酶抑制剂复合物

碳青霉烯亚胺培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆糖肽类万古霉素、替考拉宁其他类链阳霉素、恶唑烷酮、多粘菌素E、夫西地酸抗真菌药两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑第四十八页，共69页。医院对临床抗菌药物使用的管理第三线药物（特殊使用）：管理措施：《指导原则》规定：应具有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名。

《指导方案》规定：应由具有高级职称的科主任（或医疗小组组长）查房签名或感染专家会诊记录，或有全院疑难病例讨论意见，或报院“专家小组”批准。第四十九页，共69页。病历分析记录要求★首次使用、更改、停用抗菌药物★有符合“指导方案”规定的相应级别医生查房分析记录（包括使用指征、药品种类选择依据及使用方法的具体记录），并有其亲笔签名★二、三线药物使用须有分级管理执行情况记载：如有相应级别医生查房意见或有感染专家会诊意见，或有疑难病例讨论意见，或经“专家小组”批准的审批单，或病原菌仅对二、三线药敏感，等第五十页，共69页。◆紧急或危重情况，可越级使用，但不超过24小时，且48小时内需补办分级管理规定的手续：1、感染病情严重者:①败血症、脓毒血症(Sepsis)等血行感染，或有休克、呼吸衰竭、DIC等合并症；②中枢神经系统感染；③脏器穿孔引起的急性腹膜炎、急性盆腔炎等；④感染性心内膜炎、化脓性心包炎等；⑤严重的肺炎、骨关节感染、肝胆系统感染、蜂窝组织炎等；⑥重度烧伤、严重复合伤、多发伤及合并重症感染者；⑦有混合感染可能的患者。2、免疫功能低下患者发生感染:①接受免疫抑制剂治疗；②接受抗肿瘤化学疗法；③接受大剂量肾上腺皮质激素治疗者；④血WBC<1×l09／L或中性粒细胞<0.5×109／L；⑤脾切除后不明原因的发热者；⑥艾滋病；⑦先天性免疫功能缺陷者；⑧老年患者。3、致病菌只对二线或三线抗菌药物敏感

第五十一页，共69页。门急诊抗菌药物处方管理门诊处方管理规定：门诊住院医生和进修医生可开具第一线抗菌药物处方，如病情确需第二线抗菌药物，则处方须由相应科室主治或主治以上的本院上级医生签名；如病情需要，本院主治或主治以上医生可开具第二线抗菌药物；如确需门诊使用第三线抗菌药物，则处方必须由本院科室主任或具有高级职称的门诊负责医生签名。第五十二页，共69页。门急诊抗菌药物处方管理急诊处方管理规定：要求急诊住院医生和进修医生使用第一线抗菌药物，如病情确需第二线抗菌药物，则必须在急诊病历中详细记录使用依据，由医务科和院感科负责抽查；如病情需要，本院主治或主治以上医生可开具第二线抗菌药物；如确需使用第三线抗菌药物，则处方必须由本院高级职称医生签名或请会诊后确定。

第五十三页，共69页。抗菌药物临床使用管理细则各级医疗机构必须根据《指导原则》结合本机构实际情况制定“抗菌药物临床应用实施细则”（简称“实施细则”）。第五十四页，共69页。贯彻落实抗菌药物应用管理措施的医院组织结构◆设立“合理使用抗菌药物专家小组”◆“专家咨询小组”人员组成：主管业务院长、感染管理科、医务科、临床抗感染专家、临床微生