生殖免疫学概论

生殖免疫学概论李大金复旦大学附属妇产科研究所djli@生殖免疫学基本框架

神经－生殖内分泌－免疫网络生殖道粘膜免疫调节

生育免疫调节母－胎免疫调节

免疫系统神经内分泌系统肽类内分泌激素肽类神经递质细胞因子通过受体起作用神经－内分泌－免疫调节网络神经－生殖内分泌－免疫调节神经－生殖内分泌系统对免疫功能的调节作用免疫活性细胞的神经介质及内分泌激素受体神经介质及生殖内分泌激素对免疫功能的调节作用免疫细胞对神经－生殖内分泌系统的调节作用脑、神经元及生殖内分泌组织细胞的免疫受体免疫介质对神经－内分泌系统的调节作用神经－生殖内分泌－免疫调节环路

下丘脑

垂体细胞因子免疫细胞细胞表面分子性腺免疫细胞对神经－生殖内分泌轴的调节作用SexGlandAxisImmunocytes神经－生殖内分泌－免疫调节紊乱疾患

卵巢早衰无反应性卵巢综合征席汉氏综合征子宫内膜异位症更年期综合征经前期紧张征多囊乱巢综合症子宫内膜异位症免疫发病机理经期盆腹腔M处理返流内膜抗原的一过性异位内膜存活局部免疫活性细胞抗子宫内膜抗体异位内膜灶子宫内膜免疫损伤产生CA125干扰受精黄体不健GPF＋＋PGF2PGE2不孕症M￠M￠M￠M￠HPMCImmunocytesESCImplantationofESCinperitonealcavityTB

EctopicfociGetsaidsbyimmunocompetentcellsEMs患者的神经内分泌-免疫调节失衡骨代谢与免疫系统的交互调节

骨免疫学骨代谢与免疫系统交叉的新兴边缘学科着眼于骨细胞与免疫细胞的交互调节有利于发掘骨质疏松症发病的新机制为整合医学提供新切入口生殖免疫学基本框架

神经－生殖内分泌－免疫网络

生殖道粘膜免疫调节

生育免疫调节

母－胎免疫调节

CommonMucosalImmuneSystemMucosalImmunityLymphocyteHomingHomingofIgAandIgGASCs女性生殖道LactobacillusinReproductiveTractGRASFrompathogenicmicroorganismModulationofthemucosalimmunityContributiontoreproductivehealth

女性生殖道粘膜免疫早在上世纪子70年代就发现在口服脊髓灰质炎疫苗后可在子宫、宫颈和阴道分泌物中产生特异性抗体局部给予不同抗原，在生殖道局部都可产生特异的gA和IgG抗体，表明在女性生殖道可诱导局部免疫应答女性生殖道粘膜抗原提呈细胞（APC）

阴道、宫颈、输卵管上皮，子宫内膜上皮和基质细胞均有抗原提呈功能女性生殖道粘膜免疫的效应细胞

子宫内膜：巨噬细胞、CD4+、CD8+T细胞、CD56+NK细胞输卵管、宫颈、阴道缺乏：CD8+和CD4+T细胞以及巨噬细胞颈管内、宫颈阴道部、阴道和输卵管：浆细胞女性生殖道粘膜免疫球蛋白

尽管有sIgA，但IgG更丰富，而且缺乏产生共同粘膜免疫应答的典型MALT用抗原经生殖道免疫可在抗原刺激局部产生IgA其他粘膜部位免疫可通过共同粘膜免疫机制诱导生殖道产生特异性抗体IgG和IgA一样都对病原体感染具有免疫防御作用女性生殖道粘膜免疫调节

女性生殖道粘膜免疫受抗原、细胞因子及性激素的调节子宫及阴道上皮细胞和基质细胞的抗原提呈作用受激素和细胞因子的调控，随动情周期的不同时相而不同性激素并不通过改变下生殖道免疫活性细胞的数目和分布而影响生殖道粘膜免疫，而是通过对多聚IgA受体mRNA表达调节，而部分影响生殖道粘膜免疫性激素对阴道粘膜免疫的调节

雌激素抑制阴道内抗原提呈，24小时内达到最大抑制效应使用B7.1和B7.2抗体后，阴道细胞的抗原提呈作用受抑制大鼠阴道粘膜抗原提呈作用在动情期抑制，可降低机体对精子抗原的敏感性生殖免疫学基本框架

神经－生殖内分泌－免疫网络生殖道粘膜免疫调节

生育免疫调节

母－胎免疫调节

生育免疫调节

免疫性不孕症:抗精子免疫性不孕症抗透明带免疫性不孕症免疫避孕免疫性不孕症基本概念

BasicConceptofImmuneInfertility

在正常性生活情况下，由于机体对生殖过程中任一环节产生自发性免疫，延迟受孕三年以上免疫性不孕症包括：同种异系免疫(Y)

同种免疫同种异体免疫(MHC)

自身免疫

生育力免疫

免疫

生育力

不孕

妊娠

免疫性不孕症诊断技术

ImmunologicalEvaluationforImmuneInfertility抗精子抗体（Anti-spermAb)抗透明带抗体（Anti-ZPAb)抗精子免疫的实验室检查

AssayforAnti-spermAb

精子制动及细胞毒试验

特异性高、敏感性低

精子凝集试验

特异性差

混合凝集法

免疫珠法

能定位

ELISA及BA-ELISA法

敏感、特异、易进行抗透明带免疫的实验室检查

AssayforAnti-ZPAb

透明带沉淀反应间接免疫荧光试验被动血凝法放射免疫法ELISA及BA-ELISA法精子—透明带结合或穿透试验

免疫性不孕症的诊断标准

DiagnosticCriteriaforImmuneInfertility

1、不孕期超过三年

2、除外其他原因

3、体内存在抗生育免疫

4、抗配子免疫干扰精卵结合等直接

证据

免疫避孕

抗原靶标：β－hCG或羧基末端多肽；精子抗原；卵透明带抗原。hCG避孕疫苗已进入Ⅱ期临床精子抗原精子抗原作为免疫避孕疫苗，理论上可行免疫性不孕症大部分由抗精子免疫所致

所用的抗原必须是精子特有抗原，以避免副作用

精子的抗原性较弱，一般需加用佐剂才能获得较强的免疫应答抗原来源应丰富、价格低廉。可制备大量精子特异抗原待解决的问题卵透明带抗原

卵透明带有下列重要生理机能：

保护卵巢中的卵子在受精的起始阶段，与精子识别并结合在发生透明带穿入反应后，阻止多精受精调节卵子及受精卵渗透压在着床前从孕卵剥离，以使胚胎游出并着床胎盘的激素抗原－hCG

hCG免疫避孕疫苗优越性：hCG的化学结构已完全阐明hCG在妊娠早期即出现，与妊娠维持密切相关hCG可以从孕妇尿中大量取得，来源丰富可通过基因工程生产

hCG免疫避孕机理

中和hCG的促黄体作用，由于黄体不能维持而使着床胚胎不能存活直接细胞毒作用，主要针对产生hCG的滋养层细胞致敏淋巴细胞也可能直接攻击滋养层细胞MolecularAdjuvantC3d3inVaccinationAntigenRecognitionCellmembraneGluCO=AgHHLLC3dCD19CD81LynCR2(CD21)SCRBCell生殖免疫学基本框架

神经－生殖内分泌－免疫网络生殖道粘膜免疫调节

生育免疫调节母－胎免疫调节

母－胎免疫调节Asuccessfulpregnancyreflectsmaterno-fetalimmuno-tolerance

HLA-G

TLX

Fetus

MCP,DAF

Mother

CD56＋NK

TcellsTh2-biasMaterno-fetalInterfaceFetusTrophoblastMotherImmunecells＋Stromalcell15%

Tcell15%

Monocyte70%

NKcellDecidualImmunocytesCompositionDecidualchemokineslookfortheirreceptorsonDIC

！CXC1-16CCCCXβ1

β2

β3

CC1-28CCCCβ1

β2

β3

C1-2CCCβ1

β2

β3

CX3C1CCCCXβ1

β2

β3

XXCXCR1-6CCR1-10CR1CX3CR1FunctionsofChemokinesandtheirReceptorsChemokinesandReceptorsCross-talkingatMaterno-fetalinterfaceTrophoblastDSCDICCXC