糖尿病药物治疗-最全最新资料(2015年)

目录2型糖尿病发生机制及降糖药物发展历史药物详解：降糖药机制与降糖风险糖尿病个体化治疗与降糖药物的选择第一页，共74页。目录2型糖尿病发生机制及降糖药物发展历史药物详解：降糖药机制与不良反应糖尿病个体化治疗与降糖药物的选择第二页，共74页。遗传（

ß细胞缺陷）2型糖尿病的发病机制环境因素肥胖、生活方式等）2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌不足胰岛素相对缺乏廖二元等.《内分泌学》,2004,1438-1446第三页，共74页。胰岛素抵抗β细胞功能障碍营养过剩或缺乏锻炼IRβ细胞代偿正常糖耐量L.Xu

M.Prentki,J.Clin.Invest.116(7):1802-1812(2006).β细胞失代偿2型糖尿病内质网应激氧化应激炎症应激审批号：DIA-20141218-2152型糖尿病发展进程第四页，共74页。胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减2型糖尿病β细胞功能障碍AdaptedfromSaltiel&OlefskyDiabetes1996;45:16612型糖尿病的发生第五页，共74页。餐后血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗胰岛素分泌血糖水平相对-细胞功能糖尿病发病时间StephenN.Davis,PresentedinSanFrancisco,CA,April13,20052型糖尿病自然病程第六页，共74页。

7脂肪肠道胰腺肾脏肝脏大脑肌肉高血糖参与糖代谢的相关器官成为药物治疗的靶点第七页，共74页。葡萄糖

IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类药物肾脏SGLT2类GLP-1DPP-4核心替代疗法：胰岛素、胰岛素类似物第八页，共74页。初始萌芽动物源胰岛素，早期的磺脲类和双胍类药物的出现有效改善了此前糖尿病患者缺乏药物治疗的局面，但治疗效果有限且副作用大爆发增长重组人胰岛素，ɑ-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、以及以新一代磺脲类药物等诸多新品种为糖尿病治疗提供了新的选择，除二甲双胍外，萌发期各类药物几乎全部被替代发展成熟胰岛素类似物、DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂等，SGLT-2类药物也即将上市较前期药物治疗效果更优而副作用更低的药物新一代药物在减少低血糖发生风险、给药方式上等明显优于前期药物效果更优副作用低给药简便降糖药物发展历程第九页，共74页。目录2型糖尿病发生机制及降糖药物发展历史药物详解：降糖药机制与降糖风险糖尿病个体化治疗与降糖药物的选择第十页，共74页。药物详解：降糖药机制及降糖风险糖尿病药物治疗传统口服降糖药物胰岛素新型降糖药物第十一页，共74页。基本原则：针对2型糖尿病的基本病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损分类：分类代表药物双胍类二甲双胍胰岛素促泌剂磺脲类(SU)格列齐特、格列美脲等格列奈类

那格列奈、瑞格列奈等α-糖苷酶抑制剂(AGI)阿卡波糖、伏格列波糖胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZD)罗格列酮、匹格列酮传统口服降糖药物第十二页，共74页。二甲双胍作用机制与不良反应机制:

减少肝糖输出；促进无氧酵解；促进外周葡萄糖的利用不良反应：消化道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见，死亡率50%）多发于老年人，缺氧，心肺、肝肾功能不全患者长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良(二甲双胍能够抑制肠道对葡萄糖的摄取和吸收)第十三页，共74页。二甲双胍作用机制降糖疗效减少肝糖输出；改善外周胰岛素抵抗2型糖尿病患者一线用药盐酸二甲双胍（格华止）为主；苯乙双胍（降糖灵）少用代表药物临床实验证实，HbA1c减低1-1.5%优势：不增加体重或轻度降低体重,肥胖2型糖尿病患者首选不良反应：胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻，乳酸酸中毒（罕见，死亡率50%）禁忌症：严重肝肾功能不全，严重感染，缺氧或接受大手术患者适用人群《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》第十四页，共74页。磺脲类药物的作用机制葡萄糖6磷酸葡萄糖激酶葡萄糖GLUT2代谢ATP

MgADP电压依赖型钙通道开放磺脲类K+

[Ca2+]i胰岛素释放膜去极化KATP通道关闭

Ca2+内流刺激胰岛-细胞分泌胰岛素不依赖于外周血糖浓度的，因此不良反应为低血糖审批号：DIA-20141218-215第十五页，共74页。磺脲类不良反应不良反应：主要不良反应：低血糖—老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）

5%的胃肠道反应；皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏2013年中国2型糖尿病防治指南第十六页，共74页。磺脲类作用机制适用人群刺激胰岛β细胞分泌胰岛素有一定胰岛功能的2型糖尿病患格列美脲（亚莫利），格列吡嗪（瑞易宁），格列齐特（达美康）代表药物降糖效果下降A1C1-1.5%不良反应：低血糖/体重增加/过敏禁忌症：1型糖尿病及胰岛功能衰竭；严重肝肾功能不全《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》第十七页，共74页。格列奈类作用机制及不良反应作用位点与SUs类似，也是胰岛p细胞的KATP，通过与SURI的结合导致Kir6.2关闭，最终导致细胞的胞吐作用，促进胰岛素的分泌，但是其与SURI的结合部位与SUs不同，它与SURI结合和解离速度更快、作用时间更短。不良反应：低血糖第十八页，共74页。格列奈类作用机制适用人群刺激胰岛素的早时相分泌代表药物优点：结合时间短，解离速度快，可在肾功能不全患者中应用不良反应：低血糖，体重增加禁忌症：过敏，糖尿病昏迷/酮症，妊娠和哺乳降糖效果瑞格列奈（诺和龙）/那格列奈（唐力）2型糖尿病早期分泌相缺失，餐后血糖升高为主的患者临床实验证实，HbA1c减低0.5-1.5%《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》第十九页，共74页。α-糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第二十页，共74页。α-糖苷酶抑制剂作用机制动画竞争性抑制－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血21拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低21第二十一页，共74页。α-糖苷酶抑制剂不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸第二十二页，共74页。α-α-糖苷酶抑制剂作用机制适用人群抑制碳水化合物在小肠上部的吸收碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高患者阿卡波糖（拜唐苹/卡博平）/伏格列波糖（倍欣）代表药物优点：不增加体重，单用无低血糖风险不良反应：胃肠道不适（胀气、肠鸣、腹痛、腹泻等）禁忌症：过敏，糖尿病昏迷/酮症，慢性胃肠疾患/梗阻/溃疡降糖效果临床实验证实，HbA1c减低0.5%《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》第二十三页，共74页。噻唑烷二酮类作用机制改善胰岛素抵抗主要作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取次要作用肝糖异生和肝糖输出减少脂肪分解及游离脂肪酸释放减少作用是胰岛素依赖性的需要一定的β细胞功能24PPAR

激动↓胰岛素抵抗

(↑葡萄糖摄取)（↓

FFA释放/脂肪分解)↓胰岛素抵抗

(↑葡萄糖摄取)↓胰岛素抵抗

(↓

肝糖输出)AmJManagCare.2006;12:S369-S381审批号：DIA-20141218-215第二十四页，共74页。噻唑烷二酮类药物安全性心血管风险：2007年5月，Nissen对罗格列酮的荟萃分析结果显示，使用罗格列酮增加了43%急性心梗的风险，增加64%心血管死亡的风险。欧洲药品管理局于2010年9月23日发表声明停止罗格列酮的临床使用从2010年起，FDA开始对处方罗格列酮的医务人员进行特殊资格认证。只有既往一直服用罗格列酮的患者和不适合使用其他降糖药的患者能继续接受罗格列酮治疗。2013年6月FDA专家小组再次审查了Record研究及其后续分析结果，FDA最终做出全面解除罗格列酮限制的决定

不良反应：水肿和体重增加

禁忌症：心功能II级以上/肝功能不全/严重骨质疏松/骨折史

《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》第二十五页，共74页。噻唑烷二酮类作用机制适用人群降糖效果增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性未使用患者：仅在无法使用其他药物/无法达到血糖控制目标时应用已使用患者：评估心血管风险后决定罗格列酮（文迪雅）/吡格列酮（艾汀/艾可拓）代表药物临床实验证实，HbA1c减低1.0-1.5%优势：改善善血脂状况不良反应：水肿和体重增加禁忌症：心功能II级以上/肝功能不全/严重骨质疏松/骨折史2013年11月，FDA声明，解除对文迪雅（罗格列酮）的使用及处方限制。这一决定的做出主要基于RECORD研究的结论：与糖尿病标准药物疗法相比，文迪雅并未增加心脏病发作及死亡的风险《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》第二十六页，共74页。药物详解：降糖药机制及降糖风险糖尿病药物治疗传统口服降糖药物胰岛素新型降糖药物第二十七页，共74页。新型降糖药物分类代表药物肠促胰素GLP-1GLP-1受体激动剂艾塞那肽GLP-1类似物利拉鲁肽DPP-4抑制剂利格列汀，西格列汀，维格列汀，沙格列汀，阿格列汀钠-糖协同转运蛋白2抑制剂SGLT-2i恩格列净、达格列净新型降糖药物第二十八页，共74页。要排出动物界中暴饮暴食的座次，希拉毒蜥一定位列前班，它们一次可以吃下约为自身体重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量储存在肥大的尾巴里。一只成年的希拉毒蜥，每年只需要进食3-4次，因此它一定有不同于其它的动物的糖调节机制肠促胰素及GLP-1的发现历史第二十九页，共74页。肠促胰素及GLP-1的发现历史1960年代研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进β细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多胰岛素1969年Unger及Eisentraut将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素效应而能产生这种效应的肠道因子则成为肠促胰素1970-1980年代相继发现了胰高糖素样肽（GLP-1）及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP）第三十页，共74页。什么是肠促胰素肠促胰素是在摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一种激素人们发现口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖达到相同血糖浓度时，口服葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。由此发现了肠促胰素这一现象即所谓的“肠促胰素效应(IncretinEffect)”该肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60%NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.第三十一页，共74页。肠促胰素效应2型糖尿病患者的肠促胰素效应减弱第三十二页，共74页。GLP-1在人体中的主要作用:促进饱胀感降低食欲细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β细胞反应进食促进GLP-1分泌减轻β细胞工作量第三十三页，共74页。GLP-1的生理特点GASTROENTEROLOGY2007;132:2131–2157分泌GLP-1由肠道L细胞分泌，该细胞主要位于远端回肠及结肠代谢活性GLP-1在循环中的半衰期为2分钟，经过DPP-4酶迅速代谢为GLP-1(9-36)NH2GLP-1代谢物主要经过肾脏清除，其在循环中的半衰期为5分钟第三十四页，共74页。目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1：如利拉鲁肽能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂：如艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂：如利格列汀DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940第三十五页，共74页。对比磺脲类、GLP-1类似物

促泌机制第三十六页，共74页。37胰岛素释放胰岛β细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白胰岛素颗粒电压依赖性Ca2+通道传统胰岛素促泌剂刺激β细胞分泌胰岛素与葡萄糖无关联—非葡萄糖依赖性ATP敏感性钾通道磺脲第三十七页，共74页。38ATP敏感性钾通道胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛β细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白GLP-1:真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶电压依赖性Ca2+通道第三十八页，共74页。DPP-4酶抑制剂作用机制进食葡萄糖依赖性胰岛素分泌通过肌肉和脂肪组织增加葡萄糖利用减少肝脏葡萄糖释放，改善血糖控制整体水平葡萄糖依赖性胰高血糖素抑制ß细胞α细胞DPP-4活性GLP-1(7-36)无活性GLP-1(9-36)酰胺酶从氨基端切除2个氨基酸肠道胰腺DPP-4酶抑制剂DruckerDJ.ExpertOpinInvestDrugs.2003;12:87–100;第三十九页，共74页。几种主要的GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂化学名商品名常用剂量适应症制药公司GLP-1受体激动剂艾塞那肽exenatide百泌达Byetta5ug/10ug5ug/10ugBID2型糖尿病，口服药失效后与二甲双胍、磺脲类或二甲双胍加磺脲类阿斯利康利拉鲁肽liraglutide诺和力Victoza0.6/1.2/1.8mg0.6/1.2/1.8mgQD2型糖尿病，用最大剂量二甲双胍或磺脲类血糖控制不佳，与二甲双胍或磺脲类联用诺和诺德DPP-4抑制剂西格列汀sitagliptin捷诺维Januvia100mg100mgQD2型糖尿病，配合饮食和运动默沙东维格列汀vildagliptin佳维乐Galvus50mg50mgBID2型糖尿病，用二甲双胍不能有效控制血糖时，与二甲双胍联用诺华沙格列汀saxagliptin安立泽Onglyza2.5mg/5mg，5mgQD2型糖尿病患者单药或与二甲双胍联用阿斯利康利格列汀linagliptin欧唐宁Trajenta5mg5mgQD2型糖尿病成年中膳食和运动的辅助治疗改善血糖控制勃林格殷格翰/礼来阿格列汀alogliptin尼欣那Nesina25mgQD2型糖尿病，配合饮食和运动武田/赛诺菲第四十页，共74页。GLP-1受体激动剂常见不良反应及注意事项胃肠道症状最常见的不良反应是轻到中度的胃肠道症状，包括恶心和呕吐，通常在治疗的初期出现，多随治疗时间延长而逐渐减少，需注意这类药物不推荐用于伴有严重胃肠道疾病（包括胃轻瘫）的患者胰腺炎临床研究中有急性胰腺炎的报道，但其发生率并不高于未使用该药物的2型糖尿病患者，两者之间的因果关系有待进一步研究证实若患者在使用过程中出现剧烈腹痛等急性胰腺炎的典型症状时，需停用这类药物并作相关检查。甲状腺C细胞增生在小鼠和大鼠的动物研究中发现甲状腺C细胞增生，结节，肿瘤发生与人类的甲状腺C细胞肿瘤（包括甲状腺髓样癌）的因果关系并未确立但该药禁用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史，或多发性内分泌腺瘤II型（MEN2）患者第四十一页，共74页。DPP-4抑制剂常见不良反应及注意事项常见不良反应最常见的不良反应是上呼吸道感染、泌尿道感染和头痛胰腺炎虽有报道，但两者之间的因果关系有待进一步研究证实。若患者在使用过程中出现剧烈腹痛等急性胰腺炎的典型症状时，需停用这类药物并作相关检查。过敏反应西格列汀上市后有患者使用出现超敏反应的报告，包括过敏性休克、血管性水肿以及包括Stevens-Johnson综合征等剥脱性皮炎。对西格列汀有严重过敏的患者禁用胃肠道症状DPP-4抑制剂胃肠道症状多较轻，一般不影响患者用药顺应性第四十二页，共74页。SGLT2为靶点治疗糖尿病的发现1835年，法国科学家Peterson从苹果树皮中提取根皮苷（phlorizin）动物实验发现根皮苷增加尿糖排出，并降低空腹和餐后血糖，同时恢复I相和II相胰岛素分泌大量研究证实根皮苷降糖的机制是其抑制SGLT2活性，进而减少肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收第四十三页，共74页。人体血液中的葡萄糖可以自由地经肾小球滤过90%的葡萄糖在肾小管S1段经SGLT2重吸收10%的葡萄糖在肾小管S3段经SGLT1重吸收SGLT2抑制剂通过特异地抑制SGLT2的活性，阻止肾脏中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖无法从尿液进入血液，而降低血糖。钠-糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）机制审批号：DIA-20141218-215第四十四页，共74页。

SGLT2负责转运90%的重吸收葡萄糖，在肾重吸收方面起到最为重要的作用，因此：

抑制SGLT2活性可以选择性的抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，达到降低血糖的作用。45

不依赖胰岛素作用

通过抑制肾小管的葡萄糖重吸收来降低血糖SGLT-2抑制剂的作用特点第四十五页，共74页。药物详解：降糖药机制及降糖风险糖尿病药物治疗传统口服降糖药物胰岛素新型降糖药物第四十六页，共74页。19231979194620001996动物胰岛素Banting和Best

发现胰岛素基因重组人胰岛素胰岛素类似物1921礼来大规模生产胰岛素，上市第一支动物胰岛素因苏林®动物胰岛素纯化—单组份胰岛素Bell克隆胰岛素基因1982礼来公司上市优泌林®是世界上第一支人胰岛素1981实现了人胰岛素DNA技术的生物合成诺德公司开发出中效胰岛素1953诺和公司推出长效胰岛素锌悬浮液-Lente®1973礼来公司上市优泌乐®世界上第一支胰岛素类似物和优伴®胰岛素注射笔赛诺菲公司上市来得时®世界上第一支长效胰岛素类似物Banting和Best发现胰岛素胰岛素第四十七页，共74页。胰岛素胰岛素是由胰腺的(具体说是胰岛内)β细胞产生的一种激素，它由51个氨基酸组成的双链多肽激素，A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸。血糖浓度增高时,就会刺激细胞分泌胰岛素。第四十八页，共74页。速效胰岛素类似物的分子结构151020253015101521人胰岛素ABSSSSSSProLys门冬胰岛素（诺和锐）B28位门冬氨酸取代了脯氨酸赖脯胰岛素(优泌乐)B28和B29位脯氨酸和赖氨酸位置颠倒15CysCysCysCysCysCys谷赖胰岛素(艾倍得)B3位赖氨酸取代了门冬酰胺

B29位谷氨酸取代了赖氨酸3第四十九页，共74页。长效胰岛素类似物的分子结构GlyArgArg甘精胰岛素(Glargine)：A21位上甘氨酸取代了天门冬酰胺，B30位苏氨酸后增加2个精氨酸地特胰岛素(Detemir)：B30位的苏氨酸被去除，B29位接一个C14的脂肪酸链第五十页，共74页。常用胰岛素制剂和作用特点时间（小时）胰岛素活性超短效胰岛素类似物常规人胰岛素NPH胰岛素长效胰岛素类似物预混人胰岛素预混胰岛素类似物第五十一页，共74页。速效胰岛素类似物的优点符合餐后生理胰岛素分泌时相进食时间更为灵活达峰时间更早，持续时间更短——较少餐后低血糖长效胰岛素类似物的优点长效胰岛素更加符合基础胰岛素分泌特点（平稳无高峰）夜间更少低血糖52胰岛素类似物的优点第五十二页，共74页。常用胰岛素制剂和作用特点胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效人胰岛素15-60min2-4h5-8h速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素)10-15min1-1.5h4-5h(门冬胰岛素)10-15min1-2h4-6h中效人胰岛素2.5-3h5-7h13-16h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2-3h------~30h(地特胰岛素)3-4h3-14h~24h预混人胰岛素0.5h2-12h14-24h预混胰岛素类似物（预混门冬胰岛素30）10-20min1-4h14-24h

（预混赖脯胰岛素25）15min30-70min16-24h

（预混赖脯胰岛素50）15min30-70min16-24j第五十三页，共74页。胰岛素适应症1型糖尿病2型糖尿病有以下情况：口服降糖药控制不佳糖尿病急，慢性并发症进展期或发作期肝、肾功能不全在病程中，出现无明显诱因的体重显著下降时；新发的与1型糖尿病难鉴别的消瘦患者

血糖较高的初发2型糖尿病患者，口服药物很难在短期内使血糖得到控制合并感染、创伤、大手术等应激状态。妊娠糖尿病或糖尿病妊娠各种继发性糖尿病中国1型糖尿病治疗指南（2012）中国2型糖尿病防治指南（2013年版）第五十四页，共74页。胰岛素起始治疗注意事项1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需要终身胰岛素替代治疗新发T2DM患者如有明显高血糖症状，发生酮症或酮症酸中毒，可首选胰岛素对于新发病且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物新诊断糖尿病在生活方式干预和口服降糖药物联合治疗基础上血糖仍未达标，即可开始口服药物联合胰岛素治疗，一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍大于7.0%时，就可以考虑启动胰岛素治疗在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗根据2型糖尿病患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》第五十五页，共74页。补充：2型糖尿病胰岛素治疗路径图大剂量多种口服药联合治疗HbA1c>7%胰岛素起始治疗方案基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）或预混胰岛素每日1－2次（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1－3次注射或预混胰岛素类似物每日3次注射或持续皮下胰岛素输注（CSII）2013版中国2型糖尿病防治指南第五十六页，共74页。新增：短期胰岛素强化治疗方案新诊断2型糖尿病HbA1c>9%或FBG>11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1－3次注射持续皮下胰岛素输注（CSII）或预混胰岛素类似物每日3次注射或治疗时间：2周－3个月治疗目标：FBG

非空腹血糖≤10.0mmol/L治疗达标且临床缓解者：定期随访血糖再次升高者：（FBG>7mmol/L2hPPG>10.0mmol/L）重新起始药物治疗2013版中国2型糖尿病防治指南第五十七页，共74页。1型糖尿病：一经确诊立即开始胰岛素终身替代治疗多次皮下胰岛素注射方案：3短+1长；3短+1NPH持续皮下胰岛素泵治疗初始剂量约为0.5~1.0U/(kg.d),以全天剂量的40%~50%提供基础量胰岛素，剩余部分用于每餐前某些LADA患者早期可使用预混胰岛素每日2次注射，但预混不可用于1型患者的长期治疗。2型糖尿病：经生活方式干预和较大剂量口服多种降糖药联合治疗，血糖仍未达标；在治疗过程中无明显诱因体重下降时；新诊断患者血糖明显升高，尤其基线HbA1c很高（>9.0%）根据血糖情况，选择每日1~2次的预混胰岛素或选择基础胰岛素（白天服药，睡前皮下注射中效胰岛素或长效胰岛素类似物）胰岛素使用方法第五十八页，共74页。夜间胰岛素用量不足黎明现象：夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明时因皮质醇、生长激素等拮抗胰岛素的激素过多分泌引起的高血糖现象。Somogyi效应：曾有夜间低血糖，导致体内胰岛素拮抗激素分泌增多，继而发生低血糖后的反跳性血糖。胰岛素治疗过程中特别是在胰岛素强化治疗过程中空腹血糖仍偏高，要考虑以下几点原因

第五十九页，共74页。胰岛素治疗方案的选择每日一次（基础/预混胰岛素）：联合口服降糖药治疗适用于口服降糖药治疗但血糖控制不达标的2型糖尿病患者每日两次（预混）：常用治疗适用于每日剂量较大，不适宜口服药的2型糖尿病患者每日三次（预混）、四次（餐时+基础）：强化治疗适用于1型糖尿病患者或常规治疗血糖控制不达标的2型糖尿病患者适用于住院或围手术期或有应激状态的糖尿病患者妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠患者静脉滴注：适用于糖尿病急性并发症（酮症酸中毒、高血糖高渗性综合征等）胰岛素泵：适用于血糖波动大、频发低血糖，要求提高生活质量的糖尿病患者第六十页，共74页。胰岛素治疗方案选择的原则治疗达标原则模拟生理性胰岛素分泌个体化治疗，方案应简便易行治疗时机的原则，及时起始选择适当的胰岛素制剂和方案，最大限度地避免低血糖发生第六十一页，共74页。低血糖反应—胰岛素的主要不良反应胰岛素过敏反应局部注射部位红、肿、硬结；少数对胰岛素本身过敏反应，临床表现为荨麻疹、甚至休克屈光变化—一过性视物模糊，可能是晶状体和眼组织液中渗透压改变的结果。当糖尿病有效控制后，可自行调整恢复。胰岛素水肿：1、与肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性有关。2、血糖未控制时，胰高血糖素水平增高，促进钠排出，糖尿病控制后，胰高血糖素水平降低。引起钠潴留，伴有心血管疾患者，钠潴留可引起急性心功能不全。胰岛素抵抗：胰岛素制剂本身来源、结构、成分特点、及含有一定量的杂质，可有抗原性。胰岛素性脂肪营养不良：多次皮下注射，在同一部位出现脂肪萎缩，或肿块形成两种反应。胰岛素的不良反应第六十二页，共74页。目录2型糖尿病发生机制及降糖药物发展历史药物详解：降糖药机制与降糖风险糖尿病个体化治疗与降糖药物的选择第六十三页，共74页。对诊疗指南的影响1血糖控制和相关并发症1-3认为血糖越低越好1,2,4探讨最佳治疗方案5探讨最佳治疗时机4,5针对合并症的治疗5平衡安全性和获益51980s-2000s:

严格控制血糖和治疗创新的时代2013及以后:

再探索治疗安全性和个体化治疗的时代1.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.2.StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405-12.3.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.支持标准化诊疗指南的应用糖尿病的病理生理学和疾病管理历史沿革第六十四页，共74页。回顾糖尿病领域循证医学演变及指南变化2013DCCT/EDIC30年：T1DM强化降糖获益长达18年患者应应尽早强化治疗2004CDS指南强调强化降糖2005ADA指南、IDF指南强调强化降糖2007IDF：餐后血糖指南2008ADA指南：强化降糖，个体化降糖2010IDF、CDS指南：血糖控制范围放宽2001：DECODE餐后血糖的意义2006：DECODA餐后血糖的意义2012DCCT:强化降糖减少1型糖尿病并发症1993UKPDS：强化降糖减少2型糖尿病微血管并发症1998EDIC：早期强化降糖明显获益2004ACCORD：强化降糖无心血管受益，死亡率明显升高ADVANCE：微血管并发症显著减少，大血管病变未获益VADT：大血管和微血管风险均未见减少UKPDS10年随访：强化治疗减少大血管事件风险20082013版CDS指南2012

ADA/EASD立场声明：以患者为中心的个体化治疗第六十五页，共74页。以患者为中心的治疗1980s-2000s1:

严格控制血糖和治疗创新的时代2012及以后2,3:

重新探索治疗安全性和个体化治疗的时代1.SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25(2):243-2542.IDF.DiabetesCare.2013;35(Suppl1):S11-S66.VACCORDUKPDSADVANCEVADT糖尿病治疗观念的转变第六十六页，共74页。患者年龄病程合并症