替莫唑胺治疗脑转移瘤病例分享

第一页，共31页。主诉：患者：孙**，女，65岁，因“右乳癌术后放化疗后4年，头痛伴腰背部疼痛加重1月”入院。病史：2013年6月诊断乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治术术后病理(134224):浸润性导管癌，II级，2.4*2.3*1.5cm，乳头、乳晕及切缘未见累及，右侧腋窝下淋巴结1/22(+)，IHC(113083):ER(+)，PR(-)，Her-2(-)，P53(+++)，Ki-67(95%)，EGFR(++)。术后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化疗4程，并于2013年11月4日在行胸部局部放疗(具体剂量不详)。患者基本信息第二页，共31页。患者基本信息辅助检查：腹部彩超：1.肝内多发实性结节（考虑MT）2.脾囊肿。胸部CT（17Y080114）:两肺多发结节影，考虑转移，纵隔淋巴结影，左侧第4肋骨欠规则，骨转移可能，左侧胸腔积液，两侧胸膜反应，左侧胸膜转移瘤可能；左侧肾上腺转移；轻度脂肪肝，肝右叶可疑低密度。头颅MR（17Y080103）平扫示:两侧小脑半球、两侧额枕叶多发异常信号，结合病史考虑转移瘤，左放射冠区梗塞灶。全身骨显像示：左侧第4肋骨斑片状放射性浓聚影，骨转移不能排除。第三页，共31页。患者基本信息既往史

2013年6月在宿州市立医院行“右乳腺癌改良根治术”。否认“高血压、糖尿病”等慢性病史，否认“肝炎、结核”等传染病史，否认“药物、食物”过敏史，2013年6月在宿州市立医院行“右乳腺癌改良根治术”。否认输血史，否认外伤史，预防接种史不详。既往无镇痛药物应用史，“表柔比星”累计剂量400mg。查体：KPS80分，H162cm，W68kg，BSA1.71m2，右乳缺如，见长约15cm手术疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可闻及少许湿性啰音。腹平软，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛，未触及异常包块，腹水征阴性。四肢肌力肌张力尚正常，双下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。

第四页，共31页。宗教信仰患者为基督教虔诚的信徒建议患者行颅脑转移灶放射治疗，并联合全身静脉化疗的综合治疗方式。患者拒绝放疗，经多次劝说无效，且患者强烈要求行不脱发、不影响容貌的治疗手段第五页，共31页。2009年NCCN指南

2009年NCCN指南第六页，共31页。关于TMZ在脑转移瘤治疗中的应用TMZ也于2013年在NCCN第2版小细胞肺癌指南的更新中被纳入可选择的方案中，尤其推荐于难治型复发患者。2016年NCCN小细胞肺癌指南的更新中，TMZ的推荐剂量被删除，提示用药安全性较好。

第七页，共31页。治疗但仍无关于TMZ在乳腺癌脑转移瘤治疗中应用的报道及大量临床研究。故经科室讨论，及患者及患者家属知情同意后，于2018-08-15始予以“长春瑞滨40mgD1、8+顺铂40mgD2-4”联合“替莫唑胺200mg口服QD9-14”化疗，并予以来曲唑内分泌治疗、帕米磷酸抗骨溶解。第八页，共31页。影像学结果对比第九页，共31页。影像学结果对比第十页，共31页。影像学结果对比第十一页，共31页。影像学结果对比第十二页，共31页。影像学结果对比第十三页，共31页。肿瘤标志物第十四页，共31页。肿瘤标志物第十五页，共31页。疗效评价影像学资料对比，患者颅内转移灶较治疗前明显缩小，评价PR。患者头痛症状较前明显改善，生活质量明显提高。第十六页，共31页。不良反应联合NP方案静脉化疗期间患者出现轻微恶心、纳差症状无明显骨髓抑制无头痛、无明显脱发。第十七页，共31页。替莫唑胺替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）,是一个新型口服的广谱抗肿瘤药，毒性低，在机体能广泛分布。商品名为Temodal。美国FDA于1999年8月批准替莫唑胺治疗复发性GBM或间变性星形细胞瘤。第十八页，共31页。替莫唑胺—新型咪唑四嗪类药物替莫唑胺是第二代咪唑四嗪类前药的一个新成员,口服TMZ后因其分子量适中具有脂溶性，因此能通过血脑屏障，能迅速完全被吸收，1h血药浓度达最高峰。在pH>7.0的环境中，替莫唑胺可转化为MTICMTIC可自发降解为AIC和甲基化重盐离子

甲基化重盐离子属反应性亲核药物，可形成DNA加合物AIC是嘌呤生物合成途径的中间产物，最终将形成核酸第十九页，共31页。生理pH条件下，替莫唑胺可自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）DennyBJetal.Biochemistry

1994;33:9045替莫唑胺—新型咪唑四嗪类药物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子替莫唑胺具有明显的优势,由于生理环境的pH值在7.35~7.45之间变化，因此替莫唑胺可自发转化为具有活性的烷化剂第二十页，共31页。替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。第二十一页，共31页。替莫唑胺作用机制示意图第二十二页，共31页。SPRI,dataonfile替莫唑胺的药代动力学特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收达峰时间(Tmax)=0.39~1.33h可透过血脑屏障脑脊液:血浆=28~30%快速排泄，重复用药无蓄积作用半衰期（t½）=1.8h第二十三页，共31页。口服方便，生物利用度接近100%NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第二十四页，共31页。重复用药，无蓄积性毒性NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第二十五页，共31页。该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度BuclinT,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶第二十六页，共31页。

SPRI,dataonfile替莫唑胺的安全性非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%）恶心与呕吐轻中度，呈自限性标准止吐治疗容易控制头痛常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系无中枢神经系统毒性无脱发良好耐受未发现继发性器官毒性反应第二十七页，共31页。SPRI,dataonfile替莫唑胺的安全性血液学不良反应轻中度骨髓抑制

容易处理，在7~10天内恢复最低点于每28天周期的第21~28天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板减少症±中性粒细胞减少症替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为7%第二十八页，共31页。替莫唑胺耐受性良好最常见的血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症通常在1-2周内迅速恢复未发现有累积的骨髓抑制替莫唑胺同步化放疗期间3-4级血液学毒性发生率仅7%替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性S