基于GLP-1的2型糖尿病治疗

人GLP-1类似物利拉鲁肽

改善2型糖尿病的治疗SlideNo.1••基于肠促胰素GLP-1的治疗机制人GLP-1类似物－利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容SlideNo.2••肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷

静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应SlideNo.3••2型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.SlideNo.4••Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)进餐进餐时间（min）时间（min）T2DM患者进餐引起的GLP-1分泌受损而非GIPSlideNo.5••胰腺胃心脏大脑肝脏GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心脏保护

心功能饱腹感胃排空葡萄糖输出胰岛素合成Beta细胞量葡萄糖依赖胰高糖素分泌β葡萄糖依赖胰岛素分泌SlideNo.6••基于肠促胰素GLP-1的治疗机制人GLP-1类似物－利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容SlideNo.7••利拉鲁肽与天然GLP-1保持高度同源性Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用>24小时26SlideNo.8••每日一次利拉鲁肽

可达到GLP-1类似物高药理学浓度Agersøetal.Diabetologia2002;45:195–202单变量模式：给药3次后达到稳态血浆利拉鲁肽(pmol/L)时间(天)21268104600040002000800091173151330个基准点制成的曲线模型SlideNo.9••利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用＊动物实验SlideNo.10••单次剂量利拉鲁肽可恢复β细胞的葡萄糖敏感性试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉)检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使β细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平胰岛素分泌率

(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰剂利拉鲁肽7.5μg/kg健康对照(n=10)80100140180220120200160Dataaremean±SEM;type2diabetespatients(n=10).Changetal.Diabetes2003;52:1786–9118SlideNo.11••ATP敏感性钾通道胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛β细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白肠促胰素-真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶电压依赖性Ca2+通道SlideNo.12••N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素

(pmol/L)*******************当血糖达到正常，GLP-1调节胰岛素和胰高糖素效应减弱InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰剂GLP-1葡萄糖依赖性

促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌SlideNo.13••利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率

(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉鲁肽数据为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)安慰剂Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A12819

SlideNo.14••利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1

利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素(pq/ml)分钟06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A12819.Dataaremean±SEMSlideNo.15••利拉鲁肽对β细胞有多重积极作用分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91SlideNo.16••LEAD研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据41个国家602个中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesSlideNo.17••利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段加用另一种口服药加用第三种口服药或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用vs.SULEAD3利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽+Met+SUvs.甘精胰岛素+Met+SULEAD5利拉鲁肽+MET和/或SUvs.Exenatide+MET和/或SULEAD6

LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;allwithdoubledummy

exceptLEAD5vs.glargine.Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5);Blondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).饮食/运动开始一种口服药加另一种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗SlideNo.18••LEAD研究中患者的基线特征LEAD3

单药治疗LEAD2

联合二甲双胍LEAD1

联合磺脲类LEAD4

二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲双胍+磺脲类随机患者74610911041533581研究时间(周)5226262626年龄(岁)53.056.856.155.157.5糖尿病时间(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重(kg)98.888.681.696.385.4SlideNo.19••利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者,‡之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合SULEAD-1‡

联合Met

LEAD-2‡

联合Met+TZD

LEAD-4

联合Met+SULEAD-5

-1.6-1.3*-1.5*-1.5*单药LEAD-3†51%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3-0.8-1.1-0.5基线A1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.4-1.1*-0.8Met和/或SULEAD-6

8.28.1利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SlideNo.20••利拉鲁肽可长期维持HbA1c水平（LEAD3）Garberetal.Diabetes2009***Liraglutide1.2mgvsglimepiride,p=0.0376**Liraglutide1.8mgvsglimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%*利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲8mg周HbA1c

(%)SlideNo.21••利拉鲁肽使HbA1c达标同时低血糖事件仍然较少不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率LEAD1-6荟萃分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年SlideNo.22••利拉鲁肽使降低体重可达3.2kg体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-1.8*-2.0*51%43%-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*+1.1-2.8*+1.6+0.6-2.5-3.0-3.2-2.9-3.52.52.01.51.00.5+1.0+0.3*-0.2*+2.1联合SULEAD-1

联合MetLEAD-2

联合Met+TZDLEAD-4

联合Met+SULEAD-5

单药治疗LEAD-3联合Met和/或SULEAD-6

安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SlideNo.23••利拉鲁肽可降低收缩压（SBP）达6.7mmHgMarreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SBP变化(mmHg)联合SU

LEAD-1联合Met

LEAD-2联合Met+TZD

LEAD-4联合Met+SULEAD-5单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0联合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。

***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽SlideNo.24••利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性Proportionofsubjectswithnauseabyweekandtreatment–safetypopulationGarberetal.Lancet2008;373:473–81SlideNo.25••复合终点--平衡患者获益与风险*p<0.01vs.liraglutide1.8mgZinmanetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S291–2(presentedasaposteratEASD2009)复合终点：HbA1c<7%,无体重增加，无低血糖患者比例（％）SlideNo.26••利拉鲁肽的特点迅速、高效、持久的血糖控制，低血糖发生少改善β细胞功能显著降低体重显著降低收缩压SlideNo.27••基于肠促胰素GLP-1的治疗机制人GLP-1类似物－利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容SlideNo.28••基于肠促胰素的药物分类人GLP-1类似物基于艾塞那肽的治疗GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂基于肠促胰素的治疗SlideNo.29••出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲双胍243%8.6%97%的氨基酸与人GLP-1同源53%

的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体SlideNo.30••抗体形成:利拉鲁肽与艾塞那肽比较LEAD研究中8.6%的患者有抗体产生对药效没有影响，与副作用无关LEAD

6–利拉鲁肽与艾塞那肽头对头的比较利拉鲁肽抗体阳性病人:1.5%艾塞那肽抗体阳性病人:61%抗体水平效果(A1c改变)利拉鲁肽艾塞那肽0-20%B/T-1.3%-1.0%(n=132)>20%B/TNA-0.5%(n=47)>50%B/TNA-0.1%(n=6)Buseetal.ADA2010SlideNo.31••*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009与艾塞那肽相比，利拉鲁肽

药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10µgBID箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)0246810***12141618202224利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度(pmol/L)SlideNo.32••利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽0HbA1c目标值均值(2标准误)其中所用0–26周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据7.21%6.95%p<0.0001Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)治疗时间(周)26－40周HbA1c水平变化(%)艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽-0.32-0.06p<0.0001HbA1c的变化(%)SlideNo.33••利拉鲁肽治疗患者7点血糖谱*p<0.05两不同治疗组间早餐、晚餐后血糖的比较Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47SlideNo.34••利拉鲁肽降低体重与艾塞那肽相当0治疗时间(周)艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽26－40周体重变化(kg)

无显著性意义p<0.0001-0.4-0.9SlideNo.35••轻度低血糖发生率更低

–

所有受试者

p=0.0131Weeks0–26Weeks0–26艾塞那肽利拉鲁肽Weeks26–40Weeks26–40艾塞那肽→利拉鲁肽利拉鲁肽→利拉鲁肽Weeks0–26:twomajorhypoglycaemicevents(exenatidegroup)Weeks26–40:onemajorhypoglycaemicevent(liraglutide→liraglutidegroup)Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)SlideNo.36••恶心发生率Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异***p<0.0001所用0–26周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据治疗时间(周)02468101214161802468101214161820222426受试者比例(%)艾塞那肽10μgBID利拉鲁肽1.8mgQD***28303234363840艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治疗(26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽SlideNo.37••已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点GLP-1受体激动剂注射GLP-1升至药理学水平不受内源性分泌制约强效降低体重恶心时有发生DPP-4抑制剂口服GLP-1水平在生理范围内升高受内源性分泌水平的限制疗效适中体重无变化耐受性良好SlideNo.38••药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖钳夹)药理水平GLP-12

(15mM高糖钳夹)00306090120时间(分)100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分)胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)血浆GLP-1:

46pM健康人血浆GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血浆GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsbølleta