单臂临床试验设计用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则

目录一、背景 1二、单临床验的限性 3三、单临床验设的适性 5（一）究人无有的治选择 6（二）验药作用制明确 6（三）应症部对疗效据晰 7（四）验药有效突出 8（五）全性险可控 9（六）见肿瘤 11四、支附条上市请时确性临床验的求 12五、单试验持常批准情形 13六、其关注问题 14（一）索最给药略 14（二）注缓质量 15（三）安全的考量 16（四）联合药的量 17（五）注C的应用 17（六）注伴诊断 17七、总结 18一、背景单臂试（sneamtia，）是指设为开，不设立平对照的一临床在抗肿新药发单臂试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药早期探索性阶段常采最大受剂（amumtatddsM）作为试药的量选依据利单臂试对研人群给药方案有效和安性进早探索终通随机照试验（dmidctdtial，RC）来确证和价新药的获益险比。然而对绝大数罹晚期肿瘤的在乏有效治手段情况生存短需早获可能效的新疗机可没有间待需要样本机对证性临试验果数支持市新药因抗肿疗领了推新药早上解决患未满的临需性从世纪十年初一国家的品监部门始采用依据T十分突出的有效性结果而予以附条件药物上的监决策式。T的研发策略显著地缩短了药的上市时间[1,2；特别是近来着医基础究深入和药科技术展许新药临床究早阶就显现非常出的性数因越来多的发业希望用T支持抗瘤药物上市请。通过T支持抗肿瘤药物的加批准，是以患者为核心以床价为导适权获益与险的果公认的金准—RCT结果相T的结果用新药益与风险评具有定的确定于晚期性肿患者言虽然仍在未足的床需是越来多创药的市使患者生存不断部种已呈慢病特一些肿瘤疗领已逐从无药治向有药可治有药可选的方向发展在这药物发局和临实践化的势下对臂临试验确定风的可接程度在逐变化因此过T支持批准药上市时须严其适用条件，确保其治疗获益大于T自身不确定性所带来风险，并可能大获风险。本指导原则旨在阐明当前对T用于支持抗肿瘤药上市申请适用的科认识以指导企在完早期究后更地评是否合展T作为关临床究用支持后续上市请指导则所讨论的单臂临试验均指支药物市申的关性臂临床验。本指导则适于抗瘤治性物不盖细治疗和基因疗产本导原仅表药品管部当前观点和认随着学试的进相关内将不完善更新用指导则还同参考药临床验质管理规（dciialpaticC人用品技要求国际协调理事会（ntntinalCnilramnistinfchnialRimntsrhamcutcasrumns,C）和其他国外已布的指导原。二、单临床验的限性T不设立同期照是采部对照历对即采用他产的或去的究果与验组行对比较由历史照数等外对数据来不同期的同研究未立随化平对照情况下T在评价会引入偏因素这导采用T结果作为益风评估据时，存多种确定（包但限于）：人群异疾病定义和诊断标准可能随着医疗实践的发展而发生变化因T与历史对照数中患者群可存在异尤其是着对病认深入诊方法和断工精准的提升使采相同断标的者在病状（包肿瘤负荷移情分期疾病重程度等方面可存在不同。T与外部对照据患人的入排准可不同时也法对响预的因进分层均就病本而言不地区相同病患的后可能同着医发展抗瘤疗及瘤支治疗平在不提同地、相同疾但处不同期的者预后也能不。上述因素均可以造成T入组人群与外部对照人群潜在差。评估者估方的差异在临床实践中，有效性评价方法可能发生变化，例如，淋巴瘤治疗的有效性评估方法就历了G199，Chsn27和uano4等多个评准的更估标的变化和差可能响单试验果历史数间的比性此外使用同的方可存在该法的体操细则方面差者在同的和操作则之由于不同评估的主差异导致果可比。缓解与生获益间相性的不定在T中，通常采用缓解率（解率（如实体瘤中bjciespnseate即RR，或血液种瘤中的cptespnse即作为替代点有效性很少用总生存期（alsuia，）等映生存益的床终。在部分种中缓解的升并一定与存获直相关或密切关期肿患用药安性也影响获益的要因例药不反应可导致者过止治时即该药的客解率较患者可能于过早药而致肿复因不达到长生的目的。在恶性瘤性病S既是有性指标也是映药物安全的指因此有效安全性加的缓解率是肿对于物产应答应表现映的药物药效学作因高缓率是可代表或换为者的存获益，在着确定。T以RR为主要终，往只能反映药物的药效学作，难以映最终的获益风险特。临床验中他因的干扰患者参与临床试验时通常受到更多的关注和医疗护理；作为一开放究究者研结果往可能在较的期待非盲无行对的况下些因都可影响T结果的可靠性。获益风评估判断物是可上市的键因于T的局限性，通过T结果进行益风评估可能存不确性计以T作为关研究持抗药物上必以患获益心有分权风险获益足其疗获大于T自身不确性所来的时，方接受T结果支药上市。为了高地过T支持药物市减其不定性来的不影响需从T的适用性条件后续证性要求两方面以关。三、单临床验设的适性采用T支持药物上的键床试验一般要对下情形合考：（一）究人无有的治选择恶性肿作为及生的一疾其中多数者然无法因始终在未足的临需了能给肿瘤者提获益险特确的治疗对于有标疗的肿，通不适采用，而应该展C。对于无有效治疗选择的肿瘤（例如晚期难治复发肿瘤、或无标治疗肿瘤或对准疗不耐患由治疗需求为急时可考虑用使无药可治晚期恶性瘤患，更地接到在的有治疗。T的人群定义，即入排标准是否符合无有效治疗段的肿瘤患者”的基本要求，应在递交临床试验申请（nstiatialwug，或在键临试验与监管机构进行沟通交流时，予以明确和细化3。在上市申请前（pDA）沟通交流[]以及上市申请（wugppicai，）审评期间，监管机构还将逐例地梳理受试者既治疗史以确受试合无有效治手的肿瘤患者的身份。（二）验药作用制明确机制研究包括对于疾病致病机制和药物作用机制两个方面当病机清药作机制也晰并与致因相匹（如已知A肿瘤罕见肿是导致A瘤发生展的确的病基因并且有据表当基的转录达受抑制对A肿瘤产生疗效所的B药确具抑制基因转表达的用将强疗效的预见，低T结果的不确性。例如，抗肿瘤药物多是针对全身增殖细胞（如化疗），或针对种特肿瘤特定点行治如小子靶治疗药物但是着对病认的不断入对瘤认识逐步组织胞学分子层发展步出以某特定的肿生物志物而非肿组织来确定应症治疗药（如对泛瘤种（nu的抗肿药如果导致瘤发的驱因素晰所开发药物对于瘤驱动因并且用机明时可以虑在限定种中开展。（三）应症部对疗效据晰在T中虽然有平对照但其实是与表前临床践的部数进行对研（历对照用真实界数的平对照）。采用历对照在明目标后确目标群的历史照数历对照据来自高别循医学据应具备近年相似病背足够的本量特数据可来单个C、系统回顾或Mta分析的果，提供分析并明历数据可靠史对照据也以来于早先获的真世界据考不同历时期疾病定义诊断分类然史用治疗手和终定义可比性影响。此外还以采真实界证行外部此则是将与臂试同期展的实界数据为对具求可参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行》[。（四）验药有效突出通常即是无准治的病也可以安慰剂支持治（bstppieca，B）进行对研究以证实药物有效但如果期床研究据已提示验药物存非常出的效且验人群晚期有效疗选择的瘤患时希望组受试者能接试验疗得到潜在的抗肿瘤治疗机会；此时可不再要求采用安慰剂/BC对照，以用[6。试验药物前期探索性研究数据应该提示临床疗效突出。一方面突出的疗效可以最大限度地确保药物的有效性通常而对于无治手段瘤患接受验药物治疗后疗效好效性自药物的能性高一方面出于获益险的虑只有那些疗突出药物，其益才有可大于T不确定所带的风。通常肿治疗以延生存为要目标对于些瘤患使没达到观缓但如果以使瘤保稳定状可能长其存期在没有期对的情下T的结果可能到然病变的干对肿瘤病而言，虽然一般不发生自发缓但是肿瘤的稳定状态，是因为疗延了疾进展还某些肿自身性特的体现没有行对的情下比较难分辨此时很难全面估药治疗患者存间的影。因此在单试验效性以R进行评些瘤种也可能采用其他指标，如完全缓解率（cptespnseatC微小残留miimalsdaldisas，MR阴性例等等然而存的延长是肿患者的治疗标此于疗是十分突不仅要缓解率，还应该提供持续缓解时间（utinfspnse，R无进展存时（ssinesuia可能与存获相关数据以明试验物可为患来有望化为存获的治应。（五）全性险可控试验药早期床数应提其全性风可预接受和控制早期全性据要能基表征验药安全性性。由于单临床究缺对照全性数解释有限性如早临床据观到以但不仅于以况，建议谨考以T作为关键究的合性免对益险评估加更不确性。早期研究中发生高死亡率。RR即使达到预期终点，由于高亡率未必够转成者最终生存益；因不良件导药物药量整或中的发率较或者药物引起的迟发性不良事件影响患者长期用药的耐受性如当期床数已察到一比例患者因不良反而进剂量调或止疗时需虑患是否会因上治疗整而致疾复进展期临数据所显示高缓率否会患的剂量调和疗终而无法化为者的存获。严重不事件或者4级不事的发生明显于预或疾病本身/相似治疗人群的发生率。单臂试验由于缺乏对照些不事件难准归很难确判是由药物引的还疾病身引的尤其是响获风险估的不事件比如血管件严重肝害等。因此试验物前安全数提示其在严的或重要的全性险尽可分地进分析评其安全性征是可以持试药的后续发前期索性临床验较多者因反应进药物暂停给药或止治时评估良应对试药物效的响在试验计初，可虑设数监查委会。（六）见肿瘤对于罕肿瘤有很难开展CT研究，时可考用T作为支持上市关研。本指导则不罕见瘤及发率进行体定见肿瘤一种态变的概些肿瘤病率但中具有见突经治后难发的人则可是罕人群另方随对肿的识逐步组织胞学子学层发有特突变个罕见又能共组合成组非见的不限种泛肿瘤。需要明确的是，患病人少并不表一定适用于还需要合疾特点发病制药物作机制以及物对目标疾病可能产生治疗作用的多方面证据进行研判的基础上，合决是否接受T支持药上市请。上述列的适情况能不涵所有的形需要强调的是上述单臂临床试验的适条件不是关键临床试采用单臂研究设计的充分条件不是满足了上述条件就定可接受T作为支持上市的键性临床试验。最是可接以T作为支持上申的关键究综合验物在目人群潜在获益险以及病和物的研究与T结果是可以成据链使T的结果足预测药临床值等综合定用T作为关键研究理性。鼓励申人与管机进行通流基所开的病物用机开发物前期探临床验的等，共讨以T作为关键究的合性。四、支附条上市请时确性临床验的求现阶段抗肿药物用T支持上市《药注册管办[第六十条足治疗严重及命且尚无有效疗手的疾的药物临床验已数据疗效并预测临床值的前时该药上市请可附条件准程。对于附件批的药上许持有人当在品上市后采相应风险理措在规定限内照要完成确证临床验等关研此请应及开展确证性临试申请计以T作为关键究即以开始后续确证研究行划鼓申请及早监管机构确证研究划、验计进行通交。原则请人在附件上请获批启动证性临床以开入组试者定试验启动常确证性床试包含下两类：随机照试验RCT是证明药疗效的金标准因此确性临试一般情下应采用CT设计常在与T研究相（同一个治线人中或在T研究人的前治疗群中开关注是当决同一线群中展CT为确证研究应尽启为当药附条获批后对批准适应人群言该药物具备及性时在同线人中展CT可能存在困。单臂床试验对于确因为具备展CT的条件，采用T作为关键究的也考虑同人群再开另一项T作为确证性临试验或在一T中继续扩展。为确证临床验的其样量通常能低支持条件上市请的且通常要供更长访时的有性数据，表明者的存获。五、单试验持常批准情形在极少开展CT存在难度的况下（开发罕肿瘤适应在药的疗可以过T得到确证的况也可能通过项，支持药的常规准。在缺乏照的况T的结果很难独确证物的有效因需要过疾致病病机药作用（可能需要在其他具有相似发病机制的疾病/瘤种中证实药物作用机制T结果综合成据链同确药物疗效。六、其关注问题（一）索最给药略对药物目标群中益风特的评价是评药物能否上的基在益风评中涉对有性全性的综评价而两又与物药方案合理息息关因此药的临研发程也在多方素相影响关系中，找获风险最大的程。早期探研究开展键临试的基础在早探不清深入者扩队列不充分情况过早开展关单臂将剧T的不确定加证性究的失风险。以细胞性药为代的传化时代通常以MD指导确药物荐剂随着治疗免治疗新型治疗药物出现抗肿药物剂探索策发生巨大化以靶向治疗为例，常以靶点占有率作为重要的药效动力学（amacdnamis，D）指标，结合药代动力学（hamcinic特征导确定佳给策在靶点饱更的剂可能使疗效一步但能带来多的全性更量带来安全风能会抵甚至过高量带的效获益。在开展T前鼓励请人非床和早临床究的、D或暴露效应（puspns）等数据行充分地分析，并建议以此基础，已知的安全剂量范围，选择少2个选给方案开一定样量的照研以对比两给药案的全性有性；在展键T前确定合的给策略。（二）注缓质量T通常采用发客缓解患比如为主要终保证据的整则上不受单临床验期中分结果交上申T中的缓率体现是患者接受疗后生应的概者接受疗否会获得生存的延缺乏行对的T中很难直判因此，在对缓解进行评估时需要关注缓解的质量，即产生答的者是有望化生存获。缓解质可以现在下方：缓解度。例如以R为主终点研中关其中生完全缓（cptespns比例者RD阴性患者的比通而言缓解度深代患者留的负荷越，生期延的可性高。缓解续性。单臂研中须注时/S率/S率也是重的支数据。随着药研发新制新构的创性治药物不断涌可能研发程现一些往未发现认识的问题。例如，某些疗药物在治疗某种特定肿瘤，在用药早期患者可能发生缓解，但后续患者很快发生进展，此时这短暂缓解很难患带来后的生获益。（三）安全的考量在计以T支持药物上申时所得的药安性数据该能征其本的全特征能反常见良反应并且示其全性险以被接和有控制。当在T中已观察到一定比例患者因不良反应而行剂量调或止治时考患者是会因述治整而导疾病早复展T所显示的缓解否会因者的量下和治终而无转化患者存获益。此外联合药抗肿药物发趋以T支附条件准末治疗应症前一线用与准治合的方开展证性是常见的发策当单已存在为明的安性风时需要考患者否可联合用并对联用药安性是否影响证性研究的效性果进预判。（四）联合药的量由于在平行照的况下很通过T反映联合疗各个药对效和险的别响因原上治疗的键研不接单臂验计[8。如果联用药有效非常出且申请可以供充分、理的因分时，请也可以监管构沟联合用采用T支持上的行性。（五）注RC的应用当主要究终基于瘤疗评（如时通应由独评审员会(ndpdntRiewCmite，RC)进行评，以少单试验研者的评偏倚。RC可以最大度地少在效估和独裁决程中出现的倚开研究前参考《抗瘤临床验影像评估程序标准技术导原则，制定清晰的章程计，概述RC的职能流程独立审章程）9。（六）注伴诊断在临床验利用物标筛选富人于单臂临试验适用具有床需性的治人因臂临床验可能要采集人群即特定物标志识别后更的难人当需采用定方行患者选诊断，建及早伴随诊的同开发。七、总结在抗肿药物开发有效往更受但支持药物终上不仅是性是药物获益险评估。T设计实施简易研周短费低可以较快地获有效的证但其究结果反映瘤患生存获益在定的确定因此对以T支持上市的抗肿药益风评估括对有安性以及T结果不确定性综合量。过T支持批准药物市时须要保药治疗益于T自身不确定性带来的风。在药物研发过程中，申请人严把握T的适用条件并科学开施同时该按要求开展确性研，以保患获。参考文献[.oning,minaungJ,hh,ta.Ruatyiewfnlthapuicscaisnftheuatyancis.NEnlJMd,1,62249.[. aptr,ukrEJ,nJ.ugiewdadinsadatypbms.NEnlJMd,0858315431.[. 国家药监局药审中心关于发布《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》的通告（0年第7htps/wwceor.n/annw/vwnCoo2d9c0e