广药选修药物流行病学队列研究

广药选修药物流行病学队列研究第1页/共97页队列研究（CohortStudy

）第2页/共97页

队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。引言第3页/共97页

慢性病

队列研究通过对某一人群在某种病尚未明显发生前，某个（或某些）可能起病因作用或保护作用的事件的后果进行随访监测，进行从“因”观“果”的流行病学研究。引言第4页/共97页

研究对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人，根据是否暴露于所研究的病因（或保护因子）或暴露程度而划分为不同组别，然后在一定期间内随访观察不同组别的该病（或多种疾病）的发病率或死亡率。如果暴露组（或大剂量组）的率显著高于未暴露组（或小剂量组）的率，则可认为这种暴露与疾病存在联系，并在符合一些条件时有可能是因果联系。引言第5页/共97页

队列研究所观察的结局是可疑病因引起的效应（发病或死亡），除了所研究的一种病，还可能与其他多种疾病也有联系，这样就可观察一个因素的多种效应，而这正是队列法不可取代的用途。引言第6页/共97页第一节概述第二节研究实例第三节设计与实施第四节资料的整理与分析第五节偏倚及其控制第六节优缺点第7页/共97页

概述一病因研究步骤二基本概念三基本原理四特点五目的六分类第8页/共97页一病因研究步骤分析性研究描述性研究病因推断验证病因假设提出病因线索形成病因假设推断暴露和疾病之间的因果关系队列研究流行病学实验病例对照研究第一节概述第9页/共97页

二基本概念暴露(exposure)

指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态队列(cohort)

有共同经历或有共同暴露特征的一群人

分为固定队列和动态队列第一节概述第10页/共97页固定队列

FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局第一节概述第11页/共97页动态队列

DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访第一节概述第12页/共97页根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系三基本原理第一节概述Epidemiologybasicprinciple?第13页/共97页目标人群未患某研究疾病代表性样本YesNoYesNo暴露组非暴露组时间顺序

是否暴露某个危险因子结局（疾病）队列研究的结构模式图第一节概述第14页/共97页四特点观察法设立对照由因到果，符合时间顺序确证暴露和结局因果关系第一节概述第15页/共97页五目的检验病因假设(hypothesis)评价预防效果(effectofprevention)研究疾病自然史(natural

historyofdisease)第一节概述第16页/共97页六分类前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究第一节概述第17页/共97页时间顺序

过去

现在

将来

历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型示意图第一节概述第18页/共97页前瞻性队列研究

ProspectiveCohortStudy

研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现第一节概述第19页/共97页优点时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点所需样本量大，花费大，时间长影响可行性第一节概述-前瞻性队列研究第20页/共97页应用条件明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力第一节概述-前瞻性队列研究第21页/共97页历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现第一节概述-历史性队列研究第22页/共97页优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料

第一节概述-历史性队列研究第23页/共97页双向性队列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访结局可能已出现第一节概述-双向性队列研究第24页/共97页研究实例二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系第25页/共97页二硫化碳（CS2）神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒第一节研究实例第26页/共97页

20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系第一节研究实例第27页/共97页一确定研究因素

研究因素长期低剂量的CS2暴露

定义有CS2暴露，在不至引起急性中毒的车间工作至少5年以上第一节研究实例第28页/共97页二确定研究结局

结局指标

心肌梗死

血压变化

心电图的改变

心绞痛发作第一节研究实例第29页/共97页三确定研究现场和人群

暴露组

1942~1967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人(343名,全为男性)对照组年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人第一节研究实例第30页/共97页四资料收集

查阅档案记录

用药情况、既往车间CS2的浓度等询问

姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查

血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化

第一节研究实例第31页/共97页五质量控制

采用国际通用的标准和规定事先校准各种仪器和设备重复测量和分析某些指标

第一节研究实例第32页/共97页六资料分析CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表1）CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表2）第一节研究实例第33页/共97页表1暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度第一节研究实例第34页/共97页表2CS2与不同临床类型冠心病的

RR与AR比较临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.6心电图冠心样改变1.46.1第二节研究实例第35页/共97页七结论

长期低剂量（20~30ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现措施

芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm

第二节研究实例第36页/共97页设计和实施一确定研究因素二确定研究结局三确定研究现场和研究人群四确定队列大小五资料收集与随访六质量控制第37页/共97页主要暴露因素

在描述性研究和病例对照研究的基础上确定一确定研究因素可能影响结局暴露因素

混杂因素人口学特征等

暴露测量性质定性(quality)

定量(quantity)方法访谈实验室检查查阅记录第三节设计与实施第38页/共97页结局是研究队列中预期结果事件

发病或死亡某些血清指标分子标志的变化定性或定量二确定研究结局第39页/共97页一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌第40页/共97页结局的测量

采用国际或国内通用的标准第41页/共97页有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高三确定研究现场和人群研究现场第42页/共97页从目标人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病分为暴露人群和非暴露人群研究人群第43页/共97页暴露人群的选择职业人群

(occupationalexposure)特殊暴露人群一般人群(generalpopulation)有组织的人群团体第44页/共97页非暴露（对照）人群的选择内对照(internalcontrols)

一群研究对象内部外对照(externalcontrols)

一群研究对象外部总人口对照整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiplecontrols)

两种或以上的形式第45页/共97页影响样本大小因素抽样方法暴露组与非暴露组的比例失访四确定队列大小第46页/共97页影响样本含量参数

非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露人群与对照中疾病发病率之差第一类错误概率α把握度(power)

1-β第47页/共97页公式法样本大小的计算条件

暴露组和对照组样本含量相等：两个发病率的平均值P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率第48页/共97页

已知p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1，计算样本量

根据上述条件

Zα=1.96，Zβ=1.282，q0=0.993p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825

代入公式得N=2310

考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人第49页/共97页

基线资料随访资料收集

五资料收集与随访第50页/共97页基线(base-line)资料暴露的资料个体的其他信息第51页/共97页随访(follow-up)随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点观察终止时间第52页/共97页观察终点（end-point）

研究对象出现了预期的结果

观察终止时间

整个研究工作截止的时间

第53页/共97页查阅纪录调查询问健康或疾病检查环境监测等资料收集方式第54页/共97页调查员选择调查员培训制定调查员手册监督六质量控制第55页/共97页资料的整理和分析一资料整理表二人时的计算三率的计算四率的显著性检验五效应估计第56页/共97页一资料整理表病例非病例合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d合计a+cb+da+b+c+d暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率=c/(c+d)如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系第57页/共97页二人时的计算精确法近似法寿命表法第58页/共97页三率的计算累积发病率发病密度标化死亡比标化比例死亡比第59页/共97页

变化范围

0~1

适用条件

样本大，人口稳定，整齐的资料累积发病率

(cumulativeincidence)第60页/共97页发病密度

(incidencedensity)

变化范围

0~∞

适用条件

观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不很整齐第61页/共97页第62页/共97页第63页/共97页标化死亡比

(standardizedmortalityratioSMR)

（1）变化范围

0~∞适用条件

结局事件的发生率比较低，无论观察的时间长或短，都不宜直接计算率时第64页/共97页

预期发病（死亡）数的计算以全人口某病的发病（死亡）率乘以某单位人口数标化死亡比

(SMR)（2）第65页/共97页标化死亡比

(SMR)（3）SMR=1

研究人群某病发病（死亡）危险等于标准人群

SMR>1

研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群，是标准人群的SMR倍

SMR<1

研究人群某病发病（死亡）危险小于标准人群

意义

被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍第66页/共97页标化比例死亡比（1）

（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

变化范围

0~∞适用条件

不能得到历年人口资料，仅有死亡人数、原因、日期和年龄第67页/共97页预期死亡数的计算以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某单位实际全部死亡数标化比例死亡比（2）第68页/共97页四率的显著性检验U检验直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验卡方检验计分检验（scoretest）第69页/共97页五效应估计

相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系第70页/共97页相对危险度RR（relativerisk）

意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大

Ie：暴露组率Io：非暴露组率第71页/共97页意义

吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病吸烟者非吸烟者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）第72页/共97页RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1

无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强＜0.110~很强第73页/共97页

lnRR的95%CI

RR95%CI反自然对数即为RR95%CIWoolf法第74页/共97页归因危险度AR

(Attributablerisk)

意义暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大

或第75页/共97页

意义RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大RR与AR的区别疾病吸烟者非吸烟者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10万人年）第76页/共97页归因危险度百分比

AR%

意义

暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡百分比

或

（病因分值EF）第77页/共97页人群归因危险度

populationattributablerisk

PAR

意义暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大

PAR=It－I0

It：总人群率Io：非暴露组率第78页/共97页人群归因危险度百分比

PAR%

意义

PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比

或

Pe：总人群的暴露比例（人群病因分值）第79页/共97页分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和RD必要时，应对率的变化作率的趋势性检验剂量反应关系第80页/共97页

表4-1040~59岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况结果

随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系第81页/共97页AppendixI:Checklistforplanningacohortstudy

1.Purposeofthestudy2.Valueofthestudy3.Definitionofthecohort4.Numbers5.Recruitmentofthesubjects6.Baselinedata7.Tracingofsubjects8.Collectionoffollow-updata9.Analysisofdata10.Generalconsiderations第82页/共97页偏倚及其控制选择偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚第83页/共97页selectionbias

选择偏倚

研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异

第84页/共97页

产生原因选择对象的方法不当最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全志愿者队列研究开始时未能发现早期病人等

预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象控制选择偏倚第85页/共97页losttofollow-up

失访偏倚

研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚第86页/共97页控制设计时

选择便于随访的人群在计算的研究样本的基础上扩大10%

实施时加强对随访员的管理制定随访计划和监测措施期中分析

整理资料时对于有缺项或漏项的对象进行补查

失访偏倚第87页/共97页informationbias

信息偏倚

在获取暴露、结局或其他信息时