广东省住院医师规范化培训时间药理学与合理用药

广东省住院医师规范化培训时间药理学与合理用药第1页/共22页生物节律（biorhythm)

生物周期性(bioperiodicity)日周期(近日节律性;昼夜节律circadianrhythm)年周期(近年节律性circannualrhythm)药物动态和机体对药物反应受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应第2页/共22页第3页/共22页剂量浓度关系剂量反应关系浓度反应关系

第4页/共22页机体节律对药动学的影响一、机体节律性对药物吸收的影响早晚po,iv茶碱100mg的差异第5页/共22页第6页/共22页二、机体昼夜节律对药物分布的影响血浆中蛋白的昼夜节律性（晚产生多）健康人一次口服地西泮（安定）Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-∞不变绝食po：结果相同绝食iv：结果基本相同测定蛋白结合率结果：早晨用安定的CNS镇静作用强第7页/共22页三、机体节律性对药物代谢的影响药酶的昼夜节律性po环己巴比妥(依维本)明期睡眠最长(酶活性最低);暗期(酶活性最高)最短肝酶：22-24时，最高。

10-14时，最低。第8页/共22页四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响尿pH的昼夜节律：晚低。所以水杨酸上午7点服药比晚7点排泄快。庆大霉素99％尿排泄，0时给药CL低，T1/2长，AUC0-∞大

（肾GFR，白天最高，晚上最低）第9页/共22页五、机体节律对反复给药药物动态影响时间因素对已经达坪药物产生影响。用时间节律的药动学参数制定抗癫痫药如丙戊酸钠的合理使用第10页/共22页机体节律对药效学的影响晚间服甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）降血脂药降低血清胆固醇作用强LDL摄取、胆固醇夜间合成增加茶碱：20:00po800mg比370mgBid好茶碱缓释剂晚间1次服用。支喘04:00血中AD、cAMP低，组胺高，呼吸功能↓，黎明前发作。第11页/共22页避免睡前服用降压药、利尿药。第12页/共22页时间药理学的实际应用第13页/共22页糖皮质激素早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比）远离高峰期给药，对垂体抑制持续到次日。长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反不明显肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律药物引起皮质激素节律紊乱可致其他功能节律紊乱。第14页/共22页胰岛素糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大用胰岛素“控制住”血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。以“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。第15页/共22页抗肿瘤药物不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性第16页/共22页第17页/共22页5FU1g/m2/d,9AM~5PM静脉泵恒速滴注第18页/共22页5FU1g/m2/d,9AM~5PM静脉泵恒速滴注第19页/共22页药物毒性的昼夜节律茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大DigitoxinK对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大普萘洛尔小鼠