干扰素治疗慢性乙肝

干扰素治疗慢性乙肝第1页/共29页2单纯的病毒复制并不损伤肝脏第2页/共29页3慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤免疫系统第3页/共29页4免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在母婴传播免疫耐受期不识别不攻击免疫清除期：清除与病毒的较力病毒占上风复发清除力占上风治愈成功乙肝的自然演变史第4页/共29页5针对乙肝的本质，

免疫调控与直接抗病毒兼而有之

——干扰素的抗病毒治疗第5页/共29页6干扰素的发现源于对病毒的“干扰”1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质——干扰素图中标记者为Isaacs第6页/共29页7干扰素的生物学作用直接抗病毒作用免疫调节作用抗细胞增殖作用抗肝纤维化作用第7页/共29页8干扰素抗病毒治疗的作用机理干扰素免疫细胞乙肝病毒肝细胞干扰素的免疫抗病毒作用干扰素乙肝病毒肝细胞干扰素的直接抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系统活化第8页/共29页9干扰素的免疫调节作用干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别[1]干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs）的活化，增强其功能[2]ProcNatlAcad

Sci1973;70:2785–8.JExpMed1978;147:1314–33.第9页/共29页10B细胞抗体抗-HBs抗-HBe抗-HBcT细胞免疫杀伤细胞免疫杀伤细胞免疫杀伤细胞干扰素的免疫调控抗病毒作用免疫细胞免疫系统活化第10页/共29页11干扰素的发展演变的第一次飞跃

——纯化技术1960年IonGresser从人体血细胞中纯化出干扰素1975年DNA重组技术出现1975年罗氏研发部委派StanStein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素）的纯化1978年Pestka干扰素cDNA克隆成功并发表于Science杂志1990年Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素

注：Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司TheHistoryofInterferon:AnInterviewwithSidPestkaisicrnewsletter第11页/共29页12干扰素发展过程中的第二次飞跃

——聚乙二醇化（PEG）

突破普通干扰素的局限第12页/共29页13普通干扰素的局限性血清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳全身分布广泛肾脏清除率高血清半衰期短（2至5小时）易被免疫系统识别临床疗效不理想ROFERONâ-A.PDR

®.56thed.2002.INTRONâA.PDR

®.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.第13页/共29页14聚乙二醇化：提高药物的临床有效性增加药物的溶解度增加药物的酶水解稳定性减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性减少血药浓度的波动，降低不良反应改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，减少用药频率第14页/共29页15聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能时间血清水平大剂量普通干扰素1周常规剂量普通干扰素

聚乙二醇干扰素GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567第15页/共29页16干扰素抗病毒临床应用的发展1988年FDA批准罗扰素（由罗氏生产的IFN-α）用于尖锐湿疣的治疗1991年FDA批准干扰素α用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎）1992年干扰素α成为第一个被FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物2002年FDA批准聚乙二醇干扰素α-2a用于丙肝的治疗2005年FDA批准聚乙二醇干扰素α-2a用于乙肝的治疗第16页/共29页17干扰素都有哪些选择？普通干扰素第一代长效干扰素（聚乙二醇干扰素α-2b）商品名：佩乐能第二代长效干扰素（聚乙二醇干扰素α-2a）商品名：派罗欣长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势第17页/共29页18普通干扰素治疗慢性乙肝的特点优势两种作用机理确定的治疗时间对疾病转归和无并发症生存的积极影响不足较低的持续应答率12%左右一周3次皮下给药副作用较大不能用于失代偿性肝硬化第18页/共29页19聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点051015202530应答率*(%)4.5MIU

IFN-2a180μg

聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)12%28%n=51n=46应答的概念为：e抗原血清学转换CooksleyWGE,etal.JournalofHepatitis2003.与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。第19页/共29页20聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率部分患者停药后复发部分患者停药后出现效果Lauetal.AASLD2004第20页/共29页21PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定第一代PEG干扰素:小分子线性PEG干扰素（12KD）第二代PEG干扰素:大分子支链PEG干扰素（40KD）两种聚乙二醇分子的差异第21页/共29页22聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡当PEG分子量增加体外药物活性体内药物活性增加体外药物活性不能代表体内药物生物活性BailonP,etal.BioconjugChem2001;12:195–202.聚乙二醇（PEG）分子量增加(kDa)体内细胞增殖(x103/mm3)细胞培养分析（相当于天然分子的%）

1620181412108642020406080体内生物活性体外生物活性第22页/共29页23根据体重确定剂量聚乙二醇化干扰素α-2a2固定剂量为冻干制剂每次注射前需要溶解为稳定的水溶液PFS可供直接注射两种聚乙二醇干扰素的差异1.PEG-Intron™.PDR

®.56thed.2002.2.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干扰素α-2b1第23页/共29页24两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异PegIntron®ProductInformation第24页/共29页25020406080100120140160180基因型(1型或非1型)病毒载量年龄ALT水平组织学变化人种体重利巴韦林剂量美国和非美国人性别体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小WaldChi-SquareRochedataonfile.第25页/共29页26体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效无影响

<60kg

60-80kg

>80kg010203040SVR(%)

42.86%

40%50n=50n=7n=49

42.86%3组均为PEG-IFNα-2a（40KD）（派罗欣®）治疗组，Fisher’s精确检验P=0.9514派罗欣®丙肝中国注册临床试验基于丙肝的临床研究第26页/共29页27体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效ScheringCorporation,dataonfileMannsetal.,Lancet2001固定剂量的PEG-IFNα-2b（12KD）+利巴韦林1,