心血管疾病溶栓、抗栓治疗

凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破动态平衡，触发凝血过程，形成血栓。促凝抗纤溶抗凝纤溶第一页，共43页。血栓形成的基本条件：1、血液高凝状态

2、内皮细胞受损

3、血液动力学改变。血小板特性：粘附、释放、聚集、收缩。第二页，共43页。第三页，共43页。抗栓（凝）药物]抗栓治疗主要针对凝血酶和血小板两个环节，动脉血栓的防止应以抗血小板为主。静脉血栓的防治主要针对凝血酶。第四页，共43页。一抗凝药物分类间接凝血酶抑制剂普通肝素、低分子肝素，激活抗凝血酶Ⅲ直接凝血酶抑制剂重组水蛭素及其衍生物凝血酶生成抑制剂因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅶ抑制剂等重组内源性抗凝剂活化的蛋白C、抗凝血酶、肝素辅因子II等凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗肽维生素K依赖性抗凝剂华法林去纤维蛋白原制剂去纤酶第五页，共43页。二、抗血小板药物分类抗血小板药：主要是通过不同的途径或针对不同的靶点降低血小板的粘附和聚集功能，从而减少血栓形成的发生率（一）抑制花生四烯酸的代谢环氧化酶抑制剂阿司匹林（目前使用最广泛的抗血小板聚集药物）血栓素A2（TXA2）合成酶抑制剂和TXA2受体拮抗剂（二）血小板膜受体拮抗剂血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷、噻氯吡啶、血小板GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

阿昔单抗、替罗非班血小板GPⅠb受体拮抗剂（三）增加血小板内环腺苷酸的药物（cAMP）前列环素、前列腺素E1及其衍生物、双嘧达莫、西洛他唑等第六页，共43页。纤溶药物或叫溶栓药物

[纤溶药物]都是纤溶酶原激活剂，进入体内激活纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白降解，溶解已经形成的纤维蛋白血栓，同时降解纤维蛋白原。→但纤溶药物不能溶解血小板血栓，甚至还激活血小板。第一代尿激酶链激酶不具有纤维蛋白选择性，对血浆中纤维蛋白原的降解作用强，可致全身纤溶状态第二代组织型纤溶酶原激活剂：瑞替普酶（tPA）具有纤维蛋白选择性，主要溶解已形成的纤维蛋白血栓，而对血浆中纤维蛋白原的降解作用较弱第三代r-PA、TNK-tPA（替奈普酶）半衰期延长，血浆清除减慢，有的还增加了纤维蛋白亲和力，更适合静脉推注给药第七页，共43页。第二节、常见心血管疾病的抗栓及溶栓治疗

[急性ST段抬高的心肌梗死]血栓的主要成分是以纤维蛋白作为网架结构的“红色血栓”，是纤溶药物作用的底物。

在冠状动脉粥样硬化斑块破裂的基础上继发血栓形成，如果血栓完全、持续的闭塞冠状动脉，临床上常表现为ST段抬高的心肌梗死。

闭塞性血栓的主要成分是以纤维蛋白作为网架结构的“红色血栓”，是纤溶药物作用的底物。第八页，共43页。急性心肌梗死（AMI）定义：是心肌的缺血性坏死，绝大部分心肌梗死都是由于冠状动脉粥样硬化，及在此基础上斑块破裂导致血栓形成，使所供血的心肌严重而持久地缺血导致坏死。诊断：（须符合下列3项标准中的2项目）1、持续性胸痛，胸痛时间大于30分钟，甚至达数小时。2、心电图呈心肌缺血或坏死的动态变化图形3、心肌酶谱升高且有动态改变第九页，共43页。溶栓治疗溶栓治疗的辅助抗栓治疗阿司匹林和肝素溶栓治疗的出血并发症颅内出血胃肠道出血溶栓与PCI联合应用二级预防急性ST段抬高的心肌梗死的治疗治疗急性心肌梗死的首要目标：是尽快给予再灌注治疗，开通梗死的相关血管。治疗方法包括溶栓治疗(thrombolytietherapy)、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等，再灌注治疗的效益已被充分肯定。第十页，共43页。一、急性ST段抬高的心肌梗死溶栓治疗所有在症状发作后12小时内就诊的ST段抬高心肌梗死患者，若无禁忌证均可考虑溶栓治疗。发病虽然大于12小时但仍有进行性胸痛和心电图ST段抬高者，也可考虑溶栓治疗。关系：溶栓治疗的获益与发病至溶栓开始的时间密切相关。溶栓越早，挽救心肌就越多，患者获益越多。方法：缩短发病至入院时间以及入院至溶栓开始的时间是提高溶栓获益的重要措施。开展院前溶栓有助于缩短发病至溶栓开始的时间。第十一页，共43页。

溶栓的适应症【适应症】1.两个或两个以上相邻导联ST段抬高（胸导联≥0.2mV,肢导联≥0.1mV），或病史提示急性心肌梗死伴左束支传导阻滞，起病时间<12小时，患者年龄<75岁；

2.ST段显着抬高的心肌梗死患者年龄>75岁，经慎重权衡利弊仍可考虑；

3.ST段抬高的心肌梗死，发病时间已达12-24小时，但如有进行性缺血性胸痛，广泛ST段抬高者可考虑。第十二页，共43页。溶栓禁忌症急性心肌梗死时溶栓的禁忌症：①心肺复苏术后。②血压超过26.6/16kPa（200/120mmHg）者。1kpa约等于7.5mmHg

③不能排除主动脉夹层分离者。④近期有活动性出血，出血性疾病或出血倾向者，特别是有脑出血史者。⑤近期曾有过各类手术或外伤者。⑥妊娠者。⑦各种原因房颤疑有心腔血栓者。⑧有严重肝肾功能损害者。有下列情况者要慎用：①血小板计数〈10×109/L，10万/mm）。②有活动性消化性溃疡者及结核患者。③体质多呈衰弱或恶液质者。④糖尿病伴严重视网膜病变者。第十三页，共43页。溶栓禁忌症一、绝对禁忌症：

1、有出血素质、活动性出血或出血性疾病的患者。

2、近两个月内有颅、脊部手术及外伤患者。

3、颅内动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤及可以蛛网膜下腔出血者。

4、手术、创伤、分娩后10天以内的患者。

5、活动性溃疡病、及结核病患者。

6、严重高血压患者>26.7KPa（200mmHg）/16KPa(120mmHg）患者及对药物过敏者。二、相对禁忌症：

1、年龄大于75岁，且病情危重的患者。

2、近6周内有手术、外伤、分娩、组织器官活检者。

3、近3个月内有机型心肌梗死者、细菌性心内膜炎、心包炎、严重心力衰竭者。

4、近6个月有脑梗死，消化道、泌尿道有出血者。

5、孕妇、严重肝肾功能不全者。

6、败血症、出血性视网膜炎。

7、应用抗凝治疗患者。

8、血压>24/14.7KPa而难以下降者。

9、新近进行心肺复苏者。第十四页，共43页。TIMI(thrombolysisinmyocardialinfarction)血流分级TIMI(thrombolysisinmyocardialinfarction)血流分级最初是被用于描述急性心肌梗死冠脉内溶栓后冠脉血流的情况。目前仍被用于评价急性冠脉综合征冠状动脉造影的结果。但该指标主要由观察者主观判断，重现性较差，影响了其在临床和科研上的进一步应用。TIMIflowgrade是用来评估各种溶血物质(thrombolyticagents)的功效。TIMI分四个等级

TIMI0级：无再灌注或闭塞远端无血流TIMIⅠ级：造影剂部分通过闭塞部位，梗塞区供血冠状动脉充盈不完全TIMIⅡ级：部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入和清除的速度都较正常的冠状动脉慢TIMIIII级：完全再灌注，造影剂在冠状动脉内能迅速充盈和清除第十五页，共43页。冠脉血流分级TIMI分级（ThrombolysisinMyocardialInfarctionTrail,TIMI）TIMI0级：闭塞远端血管无血流TIMI1级：病变远端血管有前向血流,但不能充盈远端血管床TIMI2级：造影剂能缓慢充盈远端血管床（>3个心动周期）TIMI3级：造影剂迅速充盈和清除（<3个心动周期）第十六页，共43页。二、急性ST段抬高的心肌梗死的抗栓治疗作为溶栓的辅助治疗，抗栓治疗的目的在于：提高开通的速率和开通的比率，尤其提高心肌水平的再灌注，减少溶栓后的血栓性再闭塞和再梗死。目前，急性心肌梗死后抗栓治疗的主要药物包括抗血小板和抗凝1、抗血小板治疗：一旦确诊：阿司匹林300mg嚼服st、氯吡格雷300mg嚼服st，之后改为阿司匹林100mgqd，氯吡格雷75mgqd长期。2、抗凝治疗：未溶栓者：普通肝素持续静脉注射至少48小时，监测APTT（1.5-2.0倍）在目标范围。或用低分子肝素皮下注射每天2次，疗效相当，可能减少出血并发症。第十七页，共43页。已静脉溶栓者：根据溶栓药物的种类选择抗凝治疗链激酶：可以不用抗凝尿激酶：溶栓后使用普通肝素静脉给药是否提高疗效尚无可靠证据。tPA及其它三代纤溶药物常规使用普通肝素：肝素用法60U/kg（最大4000）单位静推，接着12U/（kg.h）（最大1000U/h）静滴，溶栓3小时后测定APTT，维持APTT于50-70秒，持续48小时。48小时后根据情况决定是否继续应用。也可用低分子肝素代替，根据体重调节。（说明书说可以用到20000-40000U）肝素过量解救：硫酸鱼精蛋白静脉注射（1mg中和100-150U肝素）规格：5ml：50mg10ml：100mg第十八页，共43页。三、溶栓治疗的出血并发症颅内出血胃肠道出血溶栓治疗最严重并发症是：颅内出血。尿激酶：5%-11%（组织内出血）（无抗原性）链激酶:发生率0.5%以下（有抗原性）tPA及第三代溶栓药物：发生率在0．5%～1%颅内出血表现：如患者发生严重头痛、视觉障碍、意识障碍等，应考虑此诊断颅内出血的危险因素包括：年龄>75岁，使用纤维蛋白特异性溶栓药物，脑血管病史、女性、低体重者、入院时血压高等。另外，也与静脉肝素的剂量有关。其他出血并发症尚有胃肠道、腹膜后和其他部位出血，但如及时诊断和治疗常不致危及生命。第十九页，共43页。四、急性sT段抬高的心肌梗死后的二级预防心肌梗死后使用阿司匹林能减少近期血管性死亡、非致命再梗死和非致命性脑卒中。如无禁忌，心肌梗死后应无限期使用阿司匹林。冠心病防治是一项综合工程，二级预防大致可概括为“ABCDE”：“A”是指阿司匹林和抗凝药物治疗、抗心绞痛（硝酸类制剂，钙拮抗剂）和ACEI；“B”是指β受体阻滞剂和监测、控制血压（预防心律失常，减轻心脏负担）“C”是指降脂治疗和禁烟；“D”指的是合理膳食和糖尿病治疗；“E”指的是健康教育和体育锻炼。第二十页，共43页。二级预防提倡“双有效”，即有效药物、有效剂量。吃吃停停，停停吃吃，是冠心病二级预防的禁忌，不但效果不好，而且更危险。冠心病二级预防一般指的是ABCDE

A．一般指长期服用阿司匹林(Aspirin)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。前者具有抗血小板凝集作用，可减少冠脉内血栓形成；后者可改善心脏功能，减少心脏重塑、变形，对合并有高血压、心功能不全者更有帮助。B．应用β—肾上腺素能受体阻滞剂(Betablocker)和控制血压(BloodPressure)。目前已证实，若无禁忌症的心梗后患者使用β阻滞剂，可明显降低心梗复发率、改善心功能和减少猝死的发生。控制高血压，对防治冠心病的重要性是众所周知的，一般来讲，血压控制在130/85毫米汞柱以下，可减少冠心病的急性事件，且可减少高血压的并发症，如中风、肾功能损害和眼底病变等.

第二十一页，共43页。

C．降低胆固醇(Cholesterol)和戒烟(Cigarettes)。众所周知，胆固醇增高是引起冠心病的罪魁祸首，血清胆固醇增高应通过饮食控制和适当服用降脂药如他汀类药(如舒降之、来适可、普拉固等)，把胆固醇降到4.6毫摩尔/升(180毫克/分升)以下，这样可大大降低心梗的再发率。最近通过循证医学研究证实，心梗后患者即使血清胆固醇正常也要服降脂药，尤其是他汀类药，这样就能大大降低急性冠脉事件的发生率。因此，凡是心梗患者无论血清胆固醇增高还是正常，都要长期服用降脂药

第二十二页，共43页。

D．控制饮食(Diet)和治疗糖尿病(Diabetes)。冠心病从某种意义上来说是没有管好嘴，吃出来的。每天进食过多富含胆固醇的食物如肥肉、动物内脏、蛋黄等，是促发冠心病的最大危险因素。因此，心梗后的患者应当远离这些高胆固醇食物，提倡饮食清淡，多吃鱼和蔬菜，少吃肉和蛋。糖尿病不仅可以引起血糖增高，也是引起脂质紊乱的重要原因。在同等条件下，糖尿病患者的冠心病患病率比血糖正常者要高出2—5倍。由此可见，控制糖尿病对冠心病患者是何等重要。E．教育(Education)和体育锻炼(Exercise)。冠心病患者应学会一些有关心绞痛、心肌梗死等急性冠脉事件的急救知识，如发生心绞痛或出现心梗症状时可含服硝酸甘油和口服阿司匹林等，别小看这些简单方法，这可大大减轻病情和降低病死率。心梗后随着身体逐渐康复，可根据各自条件在医生指导下，适当参加体育锻炼及减肥。这样不仅可增强体质，也是减少冠心病再发心梗的重要举措。第二十三页，共43页。

非ST段抬高的急性冠脉综合症

[非ST段抬高的急性冠脉综合症]血栓的主要成分是以血小板为主的“白色血栓”早期抗栓治疗阿司匹林加肝素二级预防第二十四页，共43页。冠心病结论从上面阐述可以得出，急性ST段抬高型心肌梗死的治疗就是：急性期的溶栓、PCI、抗栓治疗+ABCDE第二十五页，共43页。非ST段抬高的急性冠脉综合症组成：非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛病理生理：在斑块破裂的基础上形成血栓，但大多数未使冠状动脉完全闭塞，血栓成分主要是以血小板为主的“白色血栓”主要治疗措施：积极抗血栓形成、抗缺血治疗，高危患者使用强效抗血栓药物，并进行早期介入干预。非ST段抬高急性冠脉综合征溶栓无益，甚至有害（原因？）。纤溶药物不能溶解血小板血栓，甚至还激活血小板。第二十六页，共43页。非ST段抬高的急性冠脉综合症

一、急性期抗栓治疗：1、阿司匹林+普通肝素或低分子肝素---------这是基础治疗2、高危患者：阿司匹林+普通肝素或低分子肝素+血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂------------明显减低死亡和进展为ST段抬高型心肌梗死的发生率3、阿司匹林+普通肝素或低分子肝素+氯吡格雷（无论高危、低危、行介入还是非介入治疗）都能在基础治疗获益的基础上进一步降低心血管事件与普通肝素相比，低分子肝素疗效相当，可以皮下注射，不需要监测，更加方便。如果拟行冠状动脉旁路手术，应暂时不用氯吡格雷，并在预定手术时间前5天开始停用阿司匹林。第二十七页，共43页。非ST段抬高的急性冠脉综合症

二、二级预防：如无禁忌，急性冠状动脉综合征后应该无限期应用阿司匹林。如果阿司匹林过敏或者不能耐受，可选用氯吡格雷替代。对于已行PCI的患者宜加用氯吡格雷II二级预防同急性ST段抬高型心肌梗死第二十八页，共43页。

PCI的抗栓治疗PCI术中：抗血小板药物+抗凝药物------能改善患者的早期临床预后和预防介入治疗部位的并发症。而长期抗血小板治疗，可以改善患者的远期预后。PCI术后：长期阿司匹林(基础）+氯吡格雷（患者植入支架的种类来决定联合氯吡格雷的疗程）：

裸金属支架术后，75mg/d，至少1个月;由于药物涂层支架可能发生晚期血栓形成，因此患者至少服用6～12个月，如无出血风险可考虑延长治疗。第二十九页，共43页。肝素在PCI中的应用普通肝素是PCI术中最常用的抗凝剂，肝素剂量为60～100IU/kg，联合使用GPⅡb／Ⅲa抑制剂时，肝素剂量为50～60IU/kg。也可静脉推注低分子肝素替代普通肝素，依诺肝素0.5～lmg/kg。PCI术后，无合并症的成功PCI术后不常规应用静脉肝素。但是ACS患者，术后突然停用肝素可能会出现“反跳”危险，如果有残余血栓或夹层时也应继续应用。目前ST段抬高的ACS术后一般维持48小时，而非ST段抬高的ACS术后临床中多采用低分子肝素，一般7天。第三十页，共43页。动脉血栓形成的一级预防1、正常健康人无需预防，如果存在动脉粥样血栓形成的危险因素，如糖尿病，或已经存在心、脑或者外周血管疾病，则考虑应用阿司匹林。2、高血压病人如果年龄大于50岁或者存在高脂血症、糖尿病等，应口服阿司匹林75～100mg。3、阿司匹林的主要副作用是：胃肠道反应和出血，尤其是消化道出血。4、目前尚没有一种公认的检测血小板功能的方法可作为抗血小板效果的指标第三十一页，共43页。心源性脑栓塞的预防导致脑栓塞的心源性血栓栓子主要来自：左心房最常见的原因是：1、风湿性心脏病二尖瓣病变2、非瓣膜病伴心房颤动3、人工瓣膜置换术后4、二尖瓣脱垂5、卵圆孔未闭等。6、也有来自左心室者，左室附壁血栓主要见于前壁大面积心肌梗死，尤其心功能较差者。7、此外，心肌病尤其伴心功能不全和心房颤动患者，也常并发血栓栓塞。第三十二页，共43页。一、瓣膜病机械瓣置换的病人终身华法林抗凝，未换瓣者持续房颤血栓栓塞的高危病人也应该抗凝，维持INR在2.0～3.0之间。二、非瓣膜性房颤华法林可以明显降低该类患者脑卒中的发生率，维持INR2.0~3.0。（(75岁以上老年人可维持INR在1.6～2.5)。）非瓣膜病性心房颤动和由此导致的脑卒中发生率随年龄增大而增加，总体上脑卒中年发生率约为5%如果患者没有抗凝治疗的禁忌证，下列患者应该选择华法林:

1、有短暂脑缺血发作(TIA)、周围血管栓塞或脑卒中病史;2、具有一项以上下列中危因素：年龄大于75岁、高血压、左室功能低下或心力衰竭、糖尿病。仅具有一项中危因素患者可以选择阿司匹林或华法林。其他低危患者可应用阿司匹林(每日100～300mg)。肝素和溶栓药物是监测APTT时间（1.5-2倍），华法林是监测INR，值是维持在2-3.第三十三页，共43页。三、房颤电复律房颤电复律术前口服华法林3周，术后4周如房颤发作持续时间超过48小时，患者发生血栓栓塞的风险非常大。应在复律（电复律或者药物复律）前口服华法林3周，复律成功后再口服华法林4周，维持INR于2．0～3．0。如房颤持续时间小于48小时或需要紧急电复律的患者，在复律前应使用肝素或者低分子肝素，复律成功后加用华法林。第三十四页，共43页。华法林的用药、监测和剂量调整初始剂量3mg/d，大于75岁和出血危险者从2mg/d开始，目标INR依病情而定，一般。用药前常规测定INR，第3天再次测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查1次INR。如遇INR过高或过低，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该系列回顾近期测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5～4．0，可以暂时不调整剂量，3～7天再复查，如确需调整剂量，一般每次增减0．5～1rng/d。许多因素可能影响华法林疗效，包括旅行、膳食、环境、身体状况、其他疾病或其他药物，使INR波动。当出现上述情况时，应增加INR监测频率以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。蔬菜中富含维生素K，会影响华法林的作用第三十五页，共43页。华法林片2.5mgx80片【药理作用及用途】维生素K拮抗剂，可抑制肝合成有功能的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X本品服后，2～7天起效，与肝素不同，在体外无抗凝作用。本品能通过胎盘，不通过乳汁。用于防治血栓栓塞性疾病。终断治疗后华法林效果还维持3－5日【适应证】防治静脉血栓、肺栓塞、风心瓣膜病及心瓣膜修补或换置人工瓣膜后、房颤、心脏暂时性缺血性发作等。【用法用量】口服，第1-3天3～4mg，3天后根据凝血酶原时间(PT)调整剂量，使INR2～3，维持3～6月。维持量2.5mg～5mg/日，年老体弱者及糖尿病患者减半。因本品起效缓慢，治疗初3天由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制，可以存在短暂高凝状态，如需立即产生抗凝作用，可在开始同时使用肝素，待本品充分发挥抗凝作用后再停用肝素。【药效动力学】口服吸收完全，PB约98%～99%，主要在肝脏代谢，代谢产物由肾脏排泄。服药后12～18h起效，36～48h达高峰，维持时间3～6日，t1/2约37h。过量出血处理：静脉注射维生素K110-20mg，用以控制出血，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。说明：本品是间接作用抗凝药，半衰期长，给药5-7日疗效才可稳定，因此疗效稳定与否务必观察5-7天后方能定论。无凝血酶原测定条件下不可滥用本品。第三十六页，共43页。华法林禁忌证：肝肾功能损害、严重高血压、凝血功能障碍伴有出血倾向、活动性溃疡、外伤、先兆流产、近期手术者禁用。妊娠期禁用。同溶栓的禁忌症华法林不良反应：1、各种出血：早期表现为瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口处出血经久不愈，月经量过多等。2、出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿。3、偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹，过敏反应及皮肤坏死。4、大量口服甚至出现双侧乳房坏死，微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽。第三十七页，共43页。静脉血栓栓塞绝大多数肺栓塞的栓子来源于深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis，DVT)，一般将深静脉血栓形成和肺栓塞合称为静脉血栓栓塞(venousthromboembolism，VTE)第三十八页，共43页。药物用法：（急性冠脉综合征）肝素（北京赛生）12500U/支2ml（注射部位：左下腹壁）sig：先肝素5000Uivst后肝素12500U+0.9%NS48mliv泵入持续维持（至少48小时）12单位/kg最大剂量1000U/小时，每天可以20000U-40000U过量解救：硫酸鱼精蛋白静脉注射（1mg中和100-150U肝素）规格：5ml：50mg10ml：100mg第三十九页，共43页。替罗非班用法用法：先根据体重静推9ml，后再根据体重7-9ml/h维持，连续24小时适应症：急诊PCI之后或患者处于高凝状态使用后出血处理：牙龈出血可以用云南白药粉涂擦，效果很好第四十页，共43页。一、急性心肌梗死医嘱（无严重并发症）长期医嘱临时医嘱内科护理常规血常规+血型一级护理生化全套+心肌损伤标志物绝对卧床休息凝血全套低盐低脂半流质饮食超声心动图病危心电图（十八导联）心电、血压、氧饱和度、呼吸监测阿司匹林片300mg嚼服st