第十八药物制剂分析演示文稿

第十八药物制剂分析演示文稿现在是1页\一共有85页\编辑于星期五优选第十八药物制剂分析现在是2页\一共有85页\编辑于星期五片剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、酊剂、软膏剂（乳膏剂、糊剂）、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气雾剂（粉雾剂、喷雾剂）、膜剂、颗粒剂、口服溶液剂（口服混悬剂、口服乳剂）、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、洗剂（冲洗剂、灌肠剂）、搽剂（涂剂、涂膜剂）、凝胶剂、贴剂等21种。药典收载的制剂类型第一节药物制剂类型及分析特点现在是3页\一共有85页\编辑于星期五（一）复杂性原料药：药物的理化性质制剂：（1）药物的理化性质（2）附加成分有无干扰（3）干扰程度如何（4）如何消除或防止干扰（5）复方制剂各有效成分间的干扰药物制剂分析的特点现在是4页\一共有85页\编辑于星期五如：阿托品原料—非水碱量法片剂、注射剂—酸性染料比色法

阿司匹林原料—直接滴定法片剂—两步滴定法肠溶剂—两步滴定法栓剂—HPLC法现在是5页\一共有85页\编辑于星期五（二）药物制剂鉴别的特点原料药：按药典规定项目逐项检验，均要合格。鉴别首选化学法。制剂：用合格原料药制备，故原料药的检查项目在制剂分析中一般不再重复；主要检查制剂在制备或贮存过程中可能产生的杂质。鉴别首选光谱法、色谱法。

现在是6页\一共有85页\编辑于星期五（三）药物制剂检查的特点1.杂质检查制剂制备和储藏过程中可能产生的杂质。如：盐酸普鲁卡因注射液检查对氨基苯甲酸2.剂型检查与安全性检查各剂型有特定的质量标准各种制剂按制剂通则要求检查相关项目片剂：重量差异；崩解时限；溶出度；释放度；含量均匀度等注射剂：装量差异；色泽、澄明度；pH值、碘值；皂化值；无菌、热原；不溶性微粒等现在是7页\一共有85页\编辑于星期五（四）药物制剂含量测定的特点原料药：侧重方法的准确度和专属性。定量分析首选容量分析法。制剂：考虑方法的专属性和灵敏度。含量测定首选光谱法、色谱法。现在是8页\一共有85页\编辑于星期五（五)取样要求有代表性片剂：10/20片，研细，称取部分细粉测定注射剂：10/20支，混合后取部分测定现在是9页\一共有85页\编辑于星期五重量差异崩解时限片剂的常规检查项目：第二节片剂分析片剂指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。现在是10页\一共有85页\编辑于星期五一、性状：外观完整光洁，色泽均匀二、鉴别试验：采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰，再依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，用化学法、光谱法、色谱法等不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。现在是11页\一共有85页\编辑于星期五三、剂型检查（一）重量差异与含量均匀度1、重量差异按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度。检查原因：片剂生产过程中，由于颗粒的均匀度、流动性以及生产设备等原因，都会引起片剂重量的差异，从而引起各片间药物含量的差异。现在是12页\一共有85页\编辑于星期五检查方法：（1）取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重；（2）分别准确称定每片的重量；（3）计算每片片重与平均片重差异的百分率。现在是13页\一共有85页\编辑于星期五重量差异限度：（1）平均片重0.30g以下，7.5%（2）平均片重0.30g以上，5%重量差异要求：20片中超过重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。糖衣片和肠溶衣片的检查：需在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。现在是14页\一共有85页\编辑于星期五2、含量均匀度指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片（个）含量复合标示量的程度。检查对象：当主药与片剂辅料难以混合均匀时，片重差异不能准确反映片剂中主药含量的均匀程度，应以含量均匀度来检查。如：片剂、胶囊剂、注射用无菌粉末（标示量不大于25mg或主药含量小于25%）；凡检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异现在是15页\一共有85页\编辑于星期五检查方法：①取供试品10片,分别测定每片以标示量为100的相对含量X②求其均值X③标准差S④A=∣100-X

∣现在是16页\一共有85页\编辑于星期五判定方法：①A+1.80S≤15.0时，符合规定

A+S>15.0，不符合规定②A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，取20片复试，计算30片的值X、S和A值，

A+1.45S≤15.0，符合规定

A+1.45S>15.0，不符合规定USP、Ph.Eur检查方法：取供试品10片，分别测定每片含量，与平均含量相比，不得超过一定限度。现在是17页\一共有85页\编辑于星期五（二）崩解时限与溶出度

1、崩解时限是指固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查，崩解溶散并通过筛网所需时间的限度。检查原因：片剂在口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收。现在是18页\一共有85页\编辑于星期五

检查用仪器：升降式崩解仪

加热控温装置烧杯金属支架吊篮现在是19页\一共有85页\编辑于星期五测定条件：37±1oC移动距离55±2mm往返频率30~32/min水面下15mm现在是20页\一共有85页\编辑于星期五测定方法与要求：普通片剂：6片，每片均应在15min内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合要求。糖衣片：应在1小时内完全崩解；

薄膜衣片：可改在盐酸溶液（9→1000）中检查，应在30min内全部崩解；现在是21页\一共有85页\编辑于星期五肠溶衣片：在盐酸溶液（9→1000）中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中检查，1小时内应全部崩解。泡腾片：取1片置于200ml水中，水温为15~25oC，应有大量气泡放出，当片剂或者碎片周围气体停止逸出时，片剂应崩解、溶解或者分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，按上述方法检查6片，每片均应在5min内崩解。现在是22页\一共有85页\编辑于星期五2、溶出度药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。片剂质量控制的一个重要指标检查对象：难溶性药物（普通片剂、胶囊剂等）

凡检查溶出度的制剂不再检查崩解时限测定方法：（1）篮法（2）浆法（3）小杯法现在是23页\一共有85页\编辑于星期五溶出度仪现在是24页\一共有85页\编辑于星期五篮法现在是25页\一共有85页\编辑于星期五浆法1000ml现在是26页\一共有85页\编辑于星期五小杯法250ml适用于含量较低的片剂溶出度现在是27页\一共有85页\编辑于星期五判定方法：（1）每片均不低于规定限度（Q）（2）1~2片低于Q，但不低于Q-10%，且平均溶出度不低于Q（3）1~2片低于Q，仅一片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q，另取6片复试。12片中仅有1~3片低于Q，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q。

现在是28页\一共有85页\编辑于星期五3、释放度药物从缓释制剂、控释制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度。

凡检查释放度的制剂不再检查崩解时限测定仪器方法同溶出度测定法取样时间点：至少3个（1）考察药物是否有突释（2）确定释药特性（3）考察释药是否完全（>75%）取样后及时补充所耗溶剂现在是29页\一共有85页\编辑于星期五第一法：缓释制剂、控释制剂第二法：肠溶制剂第三法：透皮贴剂现在是30页\一共有85页\编辑于星期五第三节注射剂分析一、性状：溶液型注射液应澄明。二、鉴别试验：鉴别溶液型注射液时，辅料一般不干扰药物鉴别，依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，用化学法、光谱法、色谱法等不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。现在是31页\一共有85页\编辑于星期五（一）装量取样量：≤2ml，5支

＞2ml，3支测定方法：体积测量判定标准：每支装量均不得少于标示量注射剂的常规检查项目三、剂型检查及安全性检查现在是32页\一共有85页\编辑于星期五装量注意事项：（1）开启时避免损失，室温下检视（2）量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40％（3）油溶液或混悬液，加温摇匀，室温检视

现在是33页\一共有85页\编辑于星期五（二）渗透压摩尔浓度现在是34页\一共有85页\编辑于星期五（三）可见异物存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，粒度或长度通常大于50um。检查意义：不溶性微粒可引起静脉炎、过敏反应，堵塞毛细血管现在是35页\一共有85页\编辑于星期五可见异物检查方法：（1）灯检法现在是36页\一共有85页\编辑于星期五（2）光散射法现在是37页\一共有85页\编辑于星期五（四）无菌无菌检查的实验条件：环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行，全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染。检查中应取相应溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。现在是38页\一共有85页\编辑于星期五无菌

现在是39页\一共有85页\编辑于星期五无菌检查方法：（1）直接接种法好氧菌、厌氧菌：硫乙醇酸盐液体培养基真菌：改良马丁培养基接种后培养14天阳性对照阴性对照现在是40页\一共有85页\编辑于星期五（2）薄膜过滤法

现在是41页\一共有85页\编辑于星期五薄膜过滤法

方法验证：检验量的供试品在检验条件下无抑菌作用现在是42页\一共有85页\编辑于星期五（五）热原药品中含有的能引起体温升高的杂质包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。主要是细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。现在是43页\一共有85页\编辑于星期五注入人体的注射剂中含有热原量达1ug/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。现在是44页\一共有85页\编辑于星期五热原检查方法：家兔法（1）3只家兔（2）测定正常体温（3）耳静脉注射（4）每隔30min测定体温，6次（5）最高体温-正常体温

现在是45页\一共有85页\编辑于星期五热原判定方法：（1）体温升高均低于0.6oC，且体温升高总和低于1.4oC（2）复试（另取5只），其中体温升高超过0.6oC的不超过一只，8只家兔体温升高总和不超过3.5oC

现在是46页\一共有85页\编辑于星期五（六）细菌内毒素细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成。当细菌死亡或自溶后便会释放出内毒素。因此，细菌内毒素广泛存在于自然界中。如自来水中内毒素的含量为1~100EU/ml。热原主要来源于细菌内毒素热原检查和细菌内毒素检查择一即可。现在是47页\一共有85页\编辑于星期五细菌内毒素检查原理：鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应。1956年美国人Bang发现美洲鲎血液遇革兰氏阴性菌时会产生凝胶。其后Levin和Bang研究发现微量革兰氏阴性菌内毒素也可以引起凝胶反应，从而创立了鲎试剂检测法。现在是48页\一共有85页\编辑于星期五鲎试剂是从鲎的蓝色血液中提取变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥而成的生物试剂。目前国际上销售的鲎试剂有两种，一种称美洲鲎试剂；另一种称东方鲎鲎试剂两者有相同的功效。现在是49页\一共有85页\编辑于星期五在美国，鲎试验被称作为“细菌内毒素试验”收载于1980年20版美国药典。随后英、德、意、日以及中国相继在药典中收载了这一检查法。此后鲎试验逐渐替代家兔热原试验，但部分药品由于自身特殊性无法通过稀释法消除干扰，因此鲎试验还无法完全取代家兔热原试验。现在是50页\一共有85页\编辑于星期五细菌内毒素检查方法：（1）凝胶法样品管阳性对照管阴性对照管样品阳性对照管现在是51页\一共有85页\编辑于星期五细菌内毒素检查方法：（2）光度测定法浊度法：终点浊度法、动态浊度法显色基质法：凝固酶催化底物

现在是52页\一共有85页\编辑于星期五现在是53页\一共有85页\编辑于星期五（七）不溶性微粒可见异物检查，只能检出50um以上微粒在可见异物检查符合规定后，检查溶液型静脉用注射液中不溶性微粒的大小及数量。检查方法：显微计数法、光阻法

现在是54页\一共有85页\编辑于星期五不溶性微粒检查方法：显微计数法（1）抽滤、洗涤（2）干燥（3）显微测量（100×）现在是55页\一共有85页\编辑于星期五（七）不溶性微粒判定依据：显微计数法（1）标示量100ml以上：每1ml中10um以上微粒不超过12个，25um以上微粒不超过2个；（2）标示量100ml以下：每个供试容器中10um以上微粒不超过3000个，25um以上微粒不超过300个。现在是56页\一共有85页\编辑于星期五不溶性微粒检查方法：光阻法（1）狭小检测区域（2）微粒阻挡入射光（3）信号强度变化（4）信号频度变化现在是57页\一共有85页\编辑于星期五（一）片剂测定的常见干扰

1、糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）

还原性：乳糖葡萄糖←淀粉、糊精、蔗糖干扰氧化还原滴定一、常见干扰片剂和注射剂的含量测定现在是58页\一共有85页\编辑于星期五（一）片剂测定的常见干扰

1、糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）

阴性对照，如消耗滴定剂（1）改用其他方法（2）使用氧化性较弱的滴定剂一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是59页\一共有85页\编辑于星期五（一）片剂测定的常见干扰

1、糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）

FeSO4的含量测定原料:KMnO4滴定法片剂：铈量法〔Ce(SO4)2〕只能氧化Fe2+→Fe3+

而不能氧化葡萄糖为葡萄糖酸一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是60页\一共有85页\编辑于星期五（一）片剂测定的常见干扰

2、硬脂酸镁

Mg2+：干扰配位滴定，logKMY=8.64

pH6~7.5，酒石酸掩蔽

一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是61页\一共有85页\编辑于星期五（一）片剂测定的常见干扰

2、硬脂酸镁

硬脂酸根离子：干扰非水滴定（1）提取分离法：脂溶性药物

硫酸奎尼丁

原料药非水滴定

片

剂氯仿提取后非水滴定一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是62页\一共有85页\编辑于星期五（一）片剂测定的常见干扰

2、硬脂酸镁

硬脂酸根离子：干扰非水滴定（2）草酸，酒石酸等掩蔽

硬脂酸镁+酒石酸→酒石酸镁+硬脂酸

草酸镁、酒石酸镁在冰醋酸中难溶，硬脂酸在冰醋酸中不显酸性，对测定无影响。一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是63页\一共有85页\编辑于星期五（一）片剂测定的常见干扰

2、硬脂酸镁

硬脂酸根离子：干扰非水滴定（3）改用其它方法

盐酸氟奋乃静

原料药非水滴定

片

剂UV法一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是64页\一共有85页\编辑于星期五（一）片剂测定的常见干扰

3、滑石粉对比色法、紫外法及旋光法均有影响利用它不溶于水及有机溶剂的特性，过滤除去后再测定。

一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是65页\一共有85页\编辑于星期五（二）注射剂测定的常见干扰

1、抗氧剂干扰氧化还原滴定：碘量法、铈量法、亚硝酸钠滴定法等。一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是66页\一共有85页\编辑于星期五（二）注射剂测定的常见干扰

1、抗氧剂（1）加入掩蔽剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等甲醛、丙酮一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定还原性现在是67页\一共有85页\编辑于星期五（二）注射剂测定的常见干扰

1、抗氧剂（2）加酸分解：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等（3）加入弱氧化剂：先将抗氧剂氧化，而不氧化药物过氧化氢、硝酸一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是68页\一共有85页\编辑于星期五（二）注射剂测定的常见干扰

1、抗氧剂（4）利用吸收光谱差异测定维生素C：243nm

盐酸氯丙嗪注射液：254nm、306nm

盐酸异丙嗪注射液：247nm、299nm一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是69页\一共有85页\编辑于星期五（二）注射剂测定的常见干扰

2、溶剂油（1）有机溶剂稀释法：

对某些含量较高，而测定方法中规定取样量较少的注射剂，可经有机溶剂稀释以使油溶液对测定的影响减至最小。

乙酸羟孕酮注射液：甲醇稀释一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是70页\一共有85页\编辑于星期五（二）注射剂测定的常见干扰

2、溶剂油（2）萃取法：选择适当的溶剂，将药物提出后再进行测定黄体酮注射液：甲醇提取一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是71页\一共有85页\编辑于星期五（二）注射剂测定的常见干扰

2、溶剂油（3）柱色谱法：丙酸睾酮注射液反相柱：溶剂油；丙酸睾酮、甾醇、三萜正相柱：甾醇、三萜；丙酸睾酮一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是72页\一共有85页\编辑于星期五（二）注射剂测定的常见干扰

2、溶剂油（3）柱色谱法：丙酸睾酮注射液反相柱：溶剂油；丙酸睾酮、甾醇、三萜正相柱：甾醇、三萜；丙酸睾酮一、常见干扰第三节片剂和注射剂的含量测定现在是73页\一共有85页\编辑于星期五1、复方制剂是含有两种及两种以上的有效成分的药物制剂；2、分析方法比原料药、单方制剂更为复杂，不仅附加成分或辅料会干扰测定，各有效成分之间亦会相互干扰；3、若各有效成分之间互不干扰，可不经分离直接测定各成分；一、复方制剂分析的特点第四节复方制剂分析现在是74页\一共有85页\编辑于星期五4、若各有效成分之间相互干扰，可经处理或分离后测定；5、对于多种成分难于逐个分析，可先选择1-2个主成分测定以控制质量。一、复方制剂分析的特点第四节复方制剂分析现在是75页\一共有85页\编辑于星期五（一）不经分离直接测定

利用各成分的物理化学性质的差异，采用专一性较强方法直接分别测定各成分。

1、葡萄糖氯化钠注射液葡萄糖：利用其旋光性，测旋光度

氯化钠：银量法二、复方制剂分析示例第四节复方制剂分析现在是76页\一共有85页\编辑于星期五（一）不经分离直接测定

2、复方碘溶液

I2：NaS2O3滴定

I2+2Na2S2O3=2NaI+2Na2S4O6

I-：AgNO3滴定二、复方制剂分析示例第四节复方制剂分析现在是77页\一共有85页\编辑于星期五（一）不经分离直接测定

3、复方磺胺甲噁唑片磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧苄啶（TMP）（1）双波长分光光度法干扰组分a△Aa=Aλ2-Aλ1