制药工艺验证培训无锡

制药工艺验证培训无锡第1页，共87页，2023年，2月20日，星期三培训纲要第一课第一部分：cGMP达标要求第二部分：原料药cGMP标准第三部分：验证要求第2页，共87页，2023年，2月20日，星期三第一部分

cGMP达标要求

ReqirementsforcGMPCompliance第3页，共87页，2023年，2月20日，星期三遵守cGMP要求质量保证系统

￭标准操作规程

￭员工培训 ￭内审

第4页，共87页，2023年，2月20日，星期三标准操作规程质量体系校正OOS工艺偏差稳定性项目员工培训内审召回文件控制验证清洗维护员工职责仓储销售第5页，共87页，2023年，2月20日，星期三从开发到验证开发报告 －用途 －目的 －产品 －开发历史 －讨论 －结论验证报告 －用途 －目的 －方案 －数据 －结论第6页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证基本内容设施确认设备仪器确认原料确认分析方法验证清洗验证工艺验证第7页，共87页，2023年，2月20日，星期三Specifications标准原料包材中间检验和标准成品检验和标准第8页，共87页，2023年，2月20日，星期三ChangeControl改变控制技术转移场所变更设备变更规模变更标准变更工艺变更第9页，共87页，2023年，2月20日，星期三Protocols方案开发验证确认稳定性试验第10页，共87页，2023年，2月20日，星期三产品注册：DMF、NDAANDA制作合格文件预见问题—进行准备及时答复第11页，共87页，2023年，2月20日，星期三准备FDA现场检查

系统为基础的检查原则质量体系设施和设备物料生产包装和贴签实验室控制第12页，共87页，2023年，2月20日，星期三6大体系的共同特点书面批准的规程能够证明一直遵守书面规程关键性的缺陷要有不合格状况来确认员工培训／资历改变控制意外偏差调查记录第13页，共87页，2023年，2月20日，星期三

为了满足FDA检查，工厂和6个体系必须处于“stateofcontrol受控状态”第14页，共87页，2023年，2月20日，星期三常见的cGMP问题实验室控制设备清洗记录／报告工艺控制原料水系统工艺验证重新加工／再加工质保系统稳定性书面规程改变控制第15页，共87页，2023年，2月20日，星期三一些未能通过FDA检查的原因不充分或没有方案缺乏沟通规程不详细人员培训不足第16页，共87页，2023年，2月20日，星期三FDA现场检查中最关心的领域实验室控制工艺控制验证文件第17页，共87页，2023年，2月20日，星期三第二部分原料药cGMP标准（指ICH中Q7A部分）第18页，共87页，2023年，2月20日，星期三第三部分验证要求ValidationRequirements第19页，共87页，2023年，2月20日，星期三新验证指南

关于药品、API在获准进入市场之前所作的确认

2004.March第20页，共87页，2023年，2月20日，星期三新验证指南一致的批批准前检查活动－挑战性试验批准后检查活动最初的批次生产完成原料药第21页，共87页，2023年，2月20日，星期三ValidationMasterPlan

验证主计划术语定义组成部分支持系统参考文件Protocol方案第22页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证主计划术语定义 ￭Validation验证 ￭qualification确认第23页，共87页，2023年，2月20日，星期三

验证主计划的组成要素

•设施确认空气控制空气流动蒸气饮用水真空锅炉气压清洗第24页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证主计划的组成部分设备确认

•DQ

•IQ

•OQ

•PQ第25页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证主计划的组成要素分析方法验证第26页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证主计划的组成要素原料确认

•API •生产用水

•关键辅料

•供应商证明和资格第27页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证主计划的组成部分工艺验证第28页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证主计划的组成部分清洗验证

•清洗检验方法－擦试、冲洗取样

•清洗规程

•清洗、消毒剂

第29页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证主计划的支持系统人员的培训内部审计改变控制再验证年度产品的审核第30页，共87页，2023年，2月20日，星期三制作验证主计划的参考文件美国FDA指南

￭新验证指南March2004 ￭联邦法典，21，210和211April2003 ￭工艺验证通用原则May1987

第31页，共87页，2023年，2月20日，星期三制作验证主计划的参考文件ICH指南

￭分析方法验证 ￭Q2A ￭Q2B ￭Q3A ￭Q3B ￭Q3C ￭Q7A第32页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证行动计划—设施确认HVAC系统原料储罐空气压缩机给水系统清洗及微生物控制第33页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证行动计划—设备/仪器的确认校准、维护、操作、清洗规程罐、混合机、搅拌机、磨粉机、压片机、灌封机天平、HPLC、GC、分光光度计、溶出度仪、层流和通风罩第34页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证行动计划—分析方法验证选择性峰纯度准确度精密度重复性重现性检测限定量限线性范围耐用性第35页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证行动计划—原料确认API杂质描述供应商/生产商确认生产用水第36页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证行动计划—工艺验证挑战性试验定义清晰且具体的生产程序过程控制确定关键参数、物料、设备、工艺变量稳定性数据杂质描述第37页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证行动计划—包装验证清晰定义具体的包装和贴签程序过程检查确定关键参数在包装容器的稳定性试验杂质描述第38页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证行动计划—清洗验证设备和设施除去残留除去清洗剂残留没用可见残留使用ICH指南中的残留标准第39页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证行动计划—再验证什么时间？为什么？怎么做？第40页，共87页，2023年，2月20日，星期三为达cGMP验证标准………保持QA系统符合要求按照计划监控和更新QA系统遵守新的法规和指南沟通在科学框架内使用常规去理解第41页，共87页，2023年，2月20日，星期三制药工艺验证培训刘志锋第42页，共87页，2023年，2月20日，星期三第二课培训纲要第一部分：工艺验证的定义、范围、历史第二部分：工艺验证的通用要求第三部分：原料药工艺验证第四部分：验证的变更控制第五部分：清洗验证第43页，共87页，2023年，2月20日，星期三第一部分：工艺验证的定义、范围、历史FDA关于工艺验证的定义工艺验证（ProcessValidation)就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品（FDA工艺验证指南总则1987）第44页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证范围1.DQ、IQ、OQ、PQ2.公用工程和辅助装置的确认与校正3.分析仪器的确认与校正4.分析方法的验证5.产品的放大与中试6.生产工艺验证－关键工艺步骤7.关键部分的计算机系统验证8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证10.无菌产品相关的无菌验证第45页，共87页，2023年，2月20日，星期三实施验证的历史（一）1.开始于—1975～1980￭无菌产品的工艺验证￭“不能只通过无菌检查来保证产品的安全性”2.发展期—20世纪80至90年代￭设备和关键性公用工程系统的确认￭工艺验证￭分析方法的验证和微生物检测方法的验证第46页，共87页，2023年，2月20日，星期三实施验证的历史（二）3.当前趋势￭清洁验证￭回顾性验证和再验证￭验证的计划和管理—VMP￭OOS和偏差处理￭计算机系统￭取样第47页，共87页，2023年，2月20日，星期三第二部分工艺验证的通用要求第48页，共87页，2023年，2月20日，星期三工艺验证（PV）的定义与目的定义：用文件证明生产工艺系统在其正常操作环境下能够实现预定功能工艺验证的目的1.为系统控制提供文件化依据2.评价生产方法3.保证工艺／产品达到标准4.保证可靠性5.保证产品均一第49页，共87页，2023年，2月20日，星期三工艺验证的前提条件HVAC、水系统、公用工程系统已经过验证合格生产设备已完成仪器的校正、IQ、OQ检验方法已通过验证原辅料、内、外包装材料供应商已通过质量审计人员已经过相关培训标准规程、操作过程已建立第50页，共87页，2023年，2月20日，星期三工艺验证的意义优化操作参数建立操作的工艺限度控制QA和GMP部门负责检查产品特性对设备操作参数的运行可靠性做最后的判断第51页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证方法前验证同步验证回顾性验证再验证第52页，共87页，2023年，2月20日，星期三

前验证（简略）同步验证（简略）第53页，共87页，2023年，2月20日，星期三回顾性验证收集数据至少包括的内容主要的原辅料检验结果所有的中间体、半成品及成品质量检验结果生产过程控制检查结果偏差调查及整改措施设备的确认及校验情况客户的投诉稳定性考察第54页，共87页，2023年，2月20日，星期三关键工艺步骤的验证并不是所有的工艺步骤都需要验证要将验证的重点放在关键工艺步骤上关键步骤包括：￭任何改变产品形状的步骤￭所有影响产品均一性的步骤￭所有影响鉴别、纯度或规格的步骤￭包括延长储存的步骤第55页，共87页，2023年，2月20日，星期三工艺验证方案的基本要求1.重现性和规模2.进行“最差情况”下的挑战性研究3.验证方案应尽可能的简捷、具体4.提供的检验报告—应包括所有的信息5.尽可能的确定关键变量和变化范围6.具体的取样方法7.可靠的检验方法8.明确操作人员并进行培训9.验证方案可以采取多种形式第56页，共87页，2023年，2月20日，星期三工艺验证应考虑工艺生产能力产品均一性产品纯度产品质量可以适当分组第57页，共87页，2023年，2月20日，星期三工艺验证方案的具体内容目的工艺描述和关键文件清单关键工艺变量清单研究方法检测方法和标准可接受标准附件第58页，共87页，2023年，2月20日，星期三工艺验证方案应具有以下要素1.工艺描述2.研究概述3.所有的具体设备／设施及其校验状态4.需监测的变量5.使用的物料6.产品的生产特性、需监测的方面及检测方法7.可接受的限度8.时间表9.人员职责10.记录和评价结果的详细方法第59页，共87页，2023年，2月20日，星期三简化的验证方案：一张纸的验证方案目的相关生产方法试验次数工艺变量工艺范围试验细节取样方法需检查或测量的性能参数可接受标准第60页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证标准连三批试验的结果最低必须符合放行标准（而不是法定标准），最好能符合验证标准验证可接受标准第61页，共87页，2023年，2月20日，星期三

三个标准的比较

法定标准放行标准验证标准第62页，共87页，2023年，2月20日，星期三验证偏差偏差调查与处理结果如果有偏差，结果仍然被接受，必须有记录如果有偏差，结果不能被接受，要找出工艺或检验原因所有的偏差、解决方法应详细的记录第63页，共87页，2023年，2月20日，星期三工艺验证报告用BPR将工艺记录下来对生产和最终检测结果详细总结任何附加工作或相对于验证方案的偏移都应和解释一起记录在验证方案中将结果和预设目标进行对照审核在完成所有的修正或重复工作后，由负责验证的小组／人作出接受／拒绝验证结果的决定第64页，共87页，2023年，2月20日，星期三常规再验证再验证时间表定期确认维护的控制通常用于关键系统高压消毒柜（每年一次）热空气烘箱HVAC（过滤器每年一次）无菌灌装（每六个月一次）第65页，共87页，2023年，2月20日，星期三第三部分原料药工艺验证第66页，共87页，2023年，2月20日，星期三原料药工艺验证的规模要求化学合成部分的验证规模一般为商业批量的80％～120％微粉处理的验证规模一般为商业批量的20％～200％第67页，共87页，2023年，2月20日，星期三原料药关键步骤和关键工艺参数关键工艺步骤：*有相变的步骤*引起化学反应的步骤*改变温度或PH值的步骤*多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤*除去关键杂质的步骤*引入关键杂质的步骤关键工艺参数包括配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压力、反应时间等第68页，共87页，2023年，2月20日，星期三离心工艺的验证离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能通过增加取样,检测每台离心机的工艺参数一般离心后每机湿料至少取一个样品,检测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求第69页，共87页，2023年，2月20日，星期三干燥过程的验证

通过相同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最佳干燥时间范围第70页，共87页，2023年，2月20日，星期三混合时间及混合均匀性的验证混合机的投料量可以是混合机实际容积的20％～80％，要考察锥密度问题通过不同时间间隔的多次取样，用过筛法测定粒度分布：应符合正态分布；或做锥密度第71页，共87页，2023年，2月20日，星期三第四部分验证的变更控制第72页，共87页，2023年，2月20日，星期三变更控制1级－主要变更需要重点检测，可能还需要适当的再验证来调节变更2级－中等变更在变更后需对前几批产品进行额外检测，但不需要验证3级－次要变更不需额外检测，也不需任何验证第73页，共87页，2023年，2月20日，星期三变更要求的验证重大的变更要求验证（原料、质量规格、分析方法、设施设备、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更等）能够改变产品性能的变更要求验证第74页，共87页，2023年，2月20日，星期三API工艺验证后的变更控制下列情况需要验证：工艺过程、合成路线、主要原料或溶剂、重要的工艺参数发生变化主要设备更换或大修批量大小变化生产场地改变第75页，共87页，2023年，2月20日，星期三第五部分清洗验证第76页，共87页，2023年，2月20日，星期三清洗验证方案清洗验证方案描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洁程度、要监测和控制的参数、以及分析方法方案要指出得到的样品的种类、如何取样、标记和清洁标准取样程序能定量的测出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触表面，由于设备的设计和/或工艺限制，很难触及时，擦拭取样就无法实施，则用淋洗法第77页，共87页，2023年，2月20日，星期三清洗验证的标准与分析方法要求残留物的限度是否切实可行最有害的残留物来确定可根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度应采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析法第78页，共87页，2023年，2月20日，星期三清洗验证的要求至少做连续3批的验证在出现以下情况时应对设备进行清洗验证。1.新增设备使用前2.新产品进行工艺验证的同时3.更换产品之前在出现以下情况是应对清洗进行再验证：1.设备大修后；2.静止超过一定时间后，重新使用前；3.清洗方法发生重大变化；4.生产工艺发生重大变化，会引入新的杂质；5.对清洁程序的监控的数据有负面趋势第79页，共87页，2023年，2月20日，星期三清洗验证可接受的标准标准依据：清洗验证可接受的唯一依据是《ICH关于清洗验证指南》；具体执行的标准可根据设备、产品的特点定出验证可接受的标准以分析方法能检测到的水平—10PPM以生物活性的限度—1／1000为标准第80页，共87页，2023年，2月20日，星期三原料药清洗验证建议的标准建议原料药的清洗验证标准采用目测法与1／1000法为验证标准取样方法最好采用擦拭法当擦拭法不适用时用淋洗法，限度可定为10PPM或1／1000第81页，共87页，2023年，2月20日，星期三清洗验证方案举例（一）封面内容：方案抬头至少包括以下内容：方案名称、文件编号、生产厂家、出厂日期、结晶罐型号、本公司设备编号、使用部门、位置。起草批准及日期：包括方案起草部门、方案审核、方案批准人的签名及日期验证方案目录对设备进行简要概述，应包括：设备名称、生产厂家、出厂日期、出厂编号、容积、本公司设备编号、房间号、主要技术参数、验证目的并说明是什么性质的验证，如新设备使用前验证、更换产品验证等第82页，共87页，2023年，2月20日，星期三清洗验证方案举例（二）引言：