克赛在患者中的应用

克赛在患者中的应用第1页，共29页，2023年，2月20日，星期三克赛在STEMI患者中的应用第2页，共29页，2023年，2月20日，星期三急性冠脉综合征（ACS）克赛？一组由急性心肌缺血引起的临床综合征不稳定性心绞痛（UA）非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）ST段抬高型心肌梗死（STEMI）第3页，共29页，2023年，2月20日，星期三心肌酶谱增高心肌酶谱增高或不增高非ST段抬高的ACS（UA/NSTEMI）

ST段抬高心肌梗死（STEMI）第4页，共29页，2023年，2月20日，星期三EXTRACT-TIMI25

第一个在STEMI挑战金标准的大规模里程碑研究第5页，共29页，2023年，2月20日，星期三ExTRACT-TIMI25

–研究设计STEMI<6小时

符合溶栓指征由医生根据情况选择溶栓药物普通肝素

60U/kg负荷剂量，

12U/kg/h维持48小时以上

依诺肝素

<75岁：30mgIV负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

≥75岁：无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

肌酐清除率（CrCl）≤30ml/min：1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗

主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)最严谨的设计：充分考虑不同人群的实际情况，更接近真实世界的应用最严格的随访：整个研究2万余例患者，仅3例失访第6页，共29页，2023年，2月20日，星期三48个国家成功入组20,506名患者。中国24个中心贡献近500名患者。北京高润霖（PI）中国医学科学院阜外心血管医院7北京霍勇北京大学第一医院7北京毛节明北京大学第三医院13北京朱文玲北京协和医院6沈阳李占全辽宁省人民医院4北京胡大一首都医科大学北京同仁医院16北京贾三庆首都医科大学北京友谊医院38北京杨新春首都医科大学北京朝阳医院

30北京吴其明首都医科大学北京天坛医院36北京吕树铮首都医科大学北京安贞医院50上海葛均波复旦大学中山医院13上海沈卫峰上海第二医科大学附属瑞金医院10广州马虹中山大学附属第一医院21广州陈纪言广东省人民医院

10沈阳韩雅玲沈阳军区总医院75北京盖鲁粤中国人民解放军总医院6上海魏盟上海第六人民医院18上海孙宝贵上海第一人民医院19哈尔滨李为民哈尔滨医科大学附属第一医院6哈尔滨于波哈尔滨医科大学附属第二医院7大连周旭晨大连医科大学附属第一医院3武汉朱国英武汉亚洲心脏病医院1天津赵丙让天津胸科医院15天津党群天津第一中心医院9第7页，共29页，2023年，2月20日，星期三主要终点：与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡＋非致命性心梗的相对风险17％相对风险:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依诺肝素普通肝素051015202530天03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相对风险:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%28依诺肝素的显著优势

在早期（48小时）已显示出来AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477.第8页，共29页，2023年，2月20日，星期三AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477.30天死亡/非致死性心梗/紧急血运重建DaysUFH 14.5依诺肝素 11.7RR=0.81

P=0.000001

0510152025300-3-6-9-12-15-RRR=19%次要终点事件(%)次要终点：与UFH相比,依诺肝素显著降低三联缺血终点事件相对风险19％第9页，共29页，2023年，2月20日，星期三在预先定义的各个亚组中，依诺肝素显示出一致的疗效AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68患者人数年龄（岁）<75

7517,947

2,532性别男性

女性15,696

4,783梗死部位前壁其他8,933

11,400溶栓药物链激酶纤维蛋白特异性4,139

16,283治疗开始时间中位时间中位时间9,899

10,394糖尿病无

有17,189

3,060MI既往史无

有17,745

2,659总计20,47920

67.9

24.89.9

26.318

168.2

15.410.1

18.311

2312.5

7.914.0

10.213

1810.2

9.811.8

12.023

128.7

11.011.3

12.517

219.2

13.611.1

17.117

209.2

14.311.1

17.8179.912.00.51相对风险2依诺肝素更优普通肝素更优风险降低（％）依诺肝素普通肝素出现终点事件的患者(%)第10页，共29页，2023年，2月20日，星期三依诺肝素与UFH相比出血风险较高,但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的依诺肝素(n=10,176)普通肝素(n=10,151)p<0.0001

p<0.0001

p=0.142.10.81.41.80.72.6010严重出血轻微出血颅内出血Patients(%)2.53.31.42.101234出现严重出血的患者%住院期间(荟萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25普通肝素低分子肝素6项随机对照临床研究的荟萃分析

EikelboomCirculation20051住院期间(荟萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25UFH依诺肝素ExTRACT-TIMI2544%36%1EikelboomJWetal.

Circulation2005;112:3855–67两组间颅内出血风险无差异AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68第11页，共29页，2023年，2月20日，星期三有效性和安全性回顾：

30天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势11.250.90.8死亡/非致命性MI/

非致命性颅内出血死亡/非致命性MI/

非致命性严重出血死亡/非致命性心梗/

非致命性，致残卒中依诺肝素更好普通肝素更好相对风险普通肝素(%)依诺肝素(%)相对风险下降(%)12.310.11812.811.01412.210.117AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68第12页，共29页，2023年，2月20日，星期三每1000例接受依诺肝素治疗的患者,比普通肝素多减少缺血事件28次，仅增加4次非致命性出血风险-15-7-64*-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗紧急血运重建死亡TIMI严重出血(非致命)*不增加非致命性颅内出血第13页，共29页，2023年，2月20日，星期三EXTRACT-TIMI25

PCI亚组分析第14页，共29页，2023年，2月20日，星期三目前的临床实践中，STEMI患者接受PCI治疗越来越多，中国国内的比例更是高达90％以上STEMINSTEMIGRACE1EHS2NRMI33NRMI44CRUSADE5溶栓剂(%)45.035.15239.925导管(%) PCI

直接PCI61.044.4-53.040.420.7--48--60.159CABG(%)5.03.4--161.GoldbergRJetal.AmJCardiol2004;93:288–2932.HasdaiDetal.EuroHeartSurveyEurHeartJ2002;23:1190–12013.WiviottSDetal.JAmCollCardiol2004;44:783–7894.NallamothuBK,etal.Circulation.2006;113:222-2295.BhattDL,etalJAMA2004;292:2096–2104第15页，共29页，2023年，2月20日，星期三PCI-ExTRACT研究：ExTRACT-TIMI25研究中共有4676例患者（23％）接受了PCI治疗

10,256例分入依诺肝素组ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被随机分组

30天中共有2,272例患者接受了PCI治疗

10,223例分入普通肝素组

30天中共有2,404例患者接受了PCI治疗JAmCollCardiol2007;49:2238–46第16页，共29页，2023年，2月20日，星期三两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再发患者的百分比(%)RR0.77p=0.00113.8%

普通肝素依诺肝素10.7%

051015PCI-ExTRACT研究中，依诺肝素与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险达23％第17页，共29页，2023年，2月20日，星期三事件 依诺肝素 普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI严重出血 1.4% 1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血 3.3% 2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI严重出血或4.6%4.0%1.15(0.88-1.51)0.310轻度出血 颅内出血 0.2% 0.4% 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3% 0.9% 0.30(0.12-0.75) 0.006在PCI-ExTRACT研究中,与普通肝素相比，依诺肝素不增加出血风险，且显著降低了卒中的发生率第18页，共29页，2023年，2月20日，星期三EXTRACT-TIMI25

联用或不联用氯吡格雷的亚组分析第19页，共29页，2023年，2月20日，星期三结果氯吡格雷ORadj(95%CI)死亡、心梗、心梗再发、卒中Y0.70(0.53-0.93)N0.85(0.76-0.94)死亡或心梗Y0.86(0.60-1.23)N0.79(0.70-0.90)死亡Y1.12(0.74-1.69)N0.83(0.72-0.95)非致命性心梗Y0.43(0.21-0.87)N0.71(0.55-0.91)非致命性心梗再发Y0.65(0.43-0.99)N0.99(0.82-1.20)非致命性卒中Y0.33(0.09-1.24)N0.94(0.62-1.42)无论是否联用氯吡格雷，依诺肝素均优于普通肝素0.2514依诺肝素更优UFH更优第20页，共29页，2023年，2月20日，星期三联合应用氯吡格雷的患者中，依诺肝素显著降低死亡/心梗/再发缺血/卒中的联合终点达30％对于STEMI患者来说，依诺肝素＋双联抗血小板治疗可作为再灌注联合用药策略JAmCollCardiol2007;49:2256–63*Extract-TIMI25研究中，95％的患者服用阿司匹林第21页，共29页，2023年，2月20日，星期三联合应用氯吡格雷的患者中，依诺肝素不增加大出血风险依诺肝素组UFH组OR（95％CI）P值全体患者的大出血（包括颅内出血）38/2,097(1.8％)30/2,219(1.4％)1.28(0.77–2.12)NAPCI患者的大出血（包括颅内出血）9/1,016(0.9％)19/1,134(1.7％)0.50(0.21–1.18)NA依诺肝素＋双联抗血小板治疗的患者，大出血风险仅1.8％，PCI患者中仅0.9％第22页，共29页，2023年，2月20日，星期三结论：无论是否联用氯吡格雷，依诺肝素比普通肝素临床净获益更多在接受溶栓治疗的STEMI患者中，不管患者是否使用氯吡格雷，依诺肝素的临床净获益均超过UFH从整个临床研究资料来看，对于STEMI患者来说，溶栓药、阿司匹林、氯吡格雷、依诺肝素联合用药是一种很好的再灌注策略第23页，共29页，2023年，2月20日，星期三EXTRACT-TIMI25

一年期随访结果第24页，共29页，2023年，2月20日，星期三与UA/NSTEMI的研究结果一致，在STEMI患者中，依诺肝素应用2-8天，也可带来1年保护

024681012141618050100150200250300350400依诺肝素UFHHR

0.92

(0.86to0.98)

P=0.01

15.8%17.0%9.9%12.0%RR

0.83

(0.77to0.90)

P<0.0001

主要终点事件(%)天获取99%的人群1年随访资料

(依诺肝素N=10,153;UFH=10,122)主要研究终点：死亡/MI第25页，共29页，2023年，2月20日，星期三临床净获益的1年随访结果

死亡非致命性卒中后偏瘫非致命性心梗死亡/心梗/非致命性卒中后偏瘫死亡/心梗0.5120.92(0.86-0.98)0.01Hazar