马校长课件同型半胱氨酸与缺血性脑血管病

第一页，共60页。第二页，共60页。第三页，共60页。中国人群心脑血管流行病现状与发达国家相反，脑血管病的发病率、患病率和死亡率均明显高于冠心病；脑卒中年发病率约250/10万人，冠心病年发病率约50/10万人，两者之比为5:1。脑卒中分为出血性和缺血性，前者约占20-30%，后者约占60-70%；专家共识：脑卒中仍是心脑血管病防治的重点。第四页，共60页。脑卒中是危害中老年人生存的最大杀手

脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的四高特点，已经成为危害中老年人生存的最大杀手2007年直接治疗费用：400亿，急性期住院费用平均花费：7500元/次，康复期平均花费：56420.0±17831.8元王拥军等.中华神经科杂志，2007，39（9）：401第五页，共60页。

2008年国家卫生部公布的全国人口死亡原因调查:脑卒中已经超过恶性肿瘤，成为我国人口首位死亡原因.

卒中是我国人口的首位死亡原因Zhuchen,theThirdNationalSurveyonthecauseofDeath,MinistryofHealth,People’sRepulicofChina.PekingunionMedicalUniversityPress2008.第六页，共60页。2007年北京安贞医院专家在国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果显示，尽管我国医疗防治水平不断提高，我国脑卒中发生率还在以每年8.7%的速度增加2020年8.7%/年Zhaoetal,Stroke,2008(国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果)脑卒中180万/年脑卒中发病将达370万/年每15秒发生一例脑卒中每17秒发生一例卒中导致的残疾每21秒发生一例卒中导致的死亡第七页，共60页。NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008Stroke1950196019701980199020002005Year10,000010010Deathsper100,000population(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.146.6China脑卒中和冠心病的死亡率与美国比较，美国

逐年下降，中国逐年上升第八页，共60页。AsianPacificRegionStroke(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJ&MensahG.2004.Geneva.WHOFigures(notadjustedforage).2002中国的卒中发生已是美国的212%来自2002年WHO的一组数据对比亚太地区每10万人口脑卒中死亡数：中国是127.6人，美国是56.3人;在这组数据中还有一个值得注意的现象是与美国经济水平、医疗条件相当的日本和韩国，脑卒中死亡率也远远超过美国第九页，共60页。血浆同型半胱氨问题的起源

1969年McCully教授从尸解中发现2例血浆同型半胱氨酸超过正常水平数十倍的患儿存在广泛动脉粥样硬化和血栓，提出：高同型半胱氨酸是缺血性脑血管病的一个独立危险因素。第十页，共60页。HHCY是心脑血管事件的独立危险因素2002年发表在BMJ（英国医学杂志）的Wald等多项大型流行病学研究荟萃分析指出，血浆Hcy每增加5umol/L,脑卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险增加33%，而Hcy每降低3umol/L可降低脑卒中风险约24%。这一发现使我们重新认识HCY与缺血性脑血管病的密切关系。2004年发表在JANA的“同型半胱氨酸治疗指南”明确指出，当血浆Hcy水平达到10umol/L时，心脑血管事件发生达到2倍。2006年美国AHA明确指出血浆Hcy大于10umol/L即为高同型半胱氨酸血症第十一页，共60页。同型半胱氨酸水平升高（Hhcy)与缺血性脑血管病（ICVD)的发生存在显著的相关性一、Hcy及其代谢障碍二、HHcy致ICVD的机制三、Hcy与高血压的关系四、治疗问题第十二页，共60页。

一、Hcy代谢及其障碍1.Hcy代谢Hcy是一种含硫基的氨基醇，在体内游离的Hcy很少，只有约1%以自由硫醇形式存在循环中，70-80%是以二硫键形式与血清蛋白结合，20-30%自身结合成二聚物同型半胱氨酸或与其他硫醇结合。Hcy和同型胱氨酸以及两者的二硫化物等几种形式称为血浆总同型半胱氨酸（thcy).Hcy是蛋氨酸循环中的重要环节，是蛋氨酸代谢的中间产物，蛋氨酸循环的重要意义在于提供甲基以合成多种生物活性物质并参与蛋白质结合第十三页，共60页。Hcy的代谢途径①

蛋氨酸→S-腺苷蛋氨酸（SAM），其甲基高度活化。ＳＡＭ→（甲基转移酶）Ｓ－腺苷同型半胱氨酸（ＳＡＨ），将甲基转移给另一种物质②ＳＡＨ→（脱腺苷）HcyHcy→(甲基化）蛋氨酸，完成蛋氨酸代谢循环，最后这个过程是在N5N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的催化和辅酶VitB12参与下，由N5-甲基四氢叶酸提供甲基Hcy在β-胱硫醚合成酶（CBS）及VitB6辅酶辅助下与丝氨酸缩合生成胱硫酶，胱硫酶裂解成Hcy第十四页，共60页。Hcy代谢及其障碍2.Hcy代谢障碍：

蛋氨酸代谢途径中遗传因素和/或营养物质缺乏都可导致血浆中Hcy水平升高，形成HHcy.第十五页，共60页。HHcy代谢障碍途径①胱硫醚合成酶基因缺陷致其活性底下影响Hcy转硫化代谢引起严重的Hhcy,可导致先天性Hcy尿症。这种病为纯合子,禁食下血浆Hcy可达400umol/L,这种病人大多在青少年发生血栓形成。②MTHFR基因突变可致血浆Hcy升高。1995年Fross等应用多聚酶反应--单链构象多态分析，发现MTHFR基因多态性表现为CC野生型、CT杂合型、TT突变型，这是MTHFR第4外显C677T位点发生错义突变所致。通过基因多态与血浆Hcy升高关系研究，结果显示TT突变型者血浆Hcy明显升高。第十六页，共60页。MTHFRC677T变异率存在巨大的地区差异性MTHFRTT突变基因型病人尤其同时叶酸缺乏时会呈现异常高的同型半胱氨酸水平。我国人群MTHFR突变TT基因型变异率非常高，占到高血压人群的25%，是全球变异率最高的国家。欧洲地区和美国在8%-12%之间，非洲仅占1%。中国人群MTHFRC677TTT基因型频率，远高于欧美地区。AmJEpidemiol.2000;151:862–877北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618第十七页，共60页。HHcy代谢障碍途径③叶酸、VitB12、VitB6营养物质与蛋氨酸代谢过程有密切关系，这些物质的缺乏可引起血浆Hcy升高。④

Hcy随年龄增长升高，尤其在男性中明显，女性绝经期前Hcy较同龄男性低，绝经期后hcy逐渐升高。吸烟可使血浆Hcy升高，此现象尤其在在女性中明显。某些疾病如慢性肾炎、甲状腺功能低下等血浆hcy升高，服用某些药物如二甲双胍、苯妥英钠、卡马西平、氨甲喋呤可使血浆hcy升高，体育运动可使血浆hcy降低。第十八页，共60页。Hcy对内皮细胞的直接毒性作用：Hcy与NO结合形成的S-亚硝基Hcy则可降低抗Hcy的毒性作用。当血管内皮细胞受损达到一定严重程度时，NO的产生受到抑制，Hcy的毒性增强。当Hcy氧化生成高胱氨酸时产生的过氧化氢是一种强烈的自由基，该自由基在内皮下促使低密度脂蛋白（LDL）氧化，氧化修饰过的LDL经巨细胞吞噬，形成泡沫细胞，导致血管壁増厚。氧化的LDL也影响NO合成以及凝血酶调节蛋白的活性，使血管内皮功能进一步受损。HHcy促进血管平滑肌细胞增殖（克隆）Hcy可使平滑肌细胞内CydinmRNA和癌基因表达增加，诱导静止期肌细胞迅速增殖，使血管壁增厚，血管狭窄。二、HHcy致ICVD的机制-1第十九页，共60页。动脉粥样硬化过程示意图第二十页，共60页。HHcy可使血小板粘附性和聚集性增加，凝血因子v和X的活性增加，另一方面HHcy可使组织纤溶酶活性降低，抗血栓形成因子Ⅲ和Ⅶ的活性降低促进血栓形成。Hhcy的毒性作用还可以通过对血管内皮祖细胞（EpCs)损伤和使其功能紊乱促进ICVD。EpCs通过直接合成或通过再生发育为成熟内皮细胞，成熟内皮细胞可迁移到受损血管部位进行内皮修复，研究显示，脑卒中患者的Hcy水平与EpCs数量呈负相关。二、HHcy致ICVD的机制-2第二十一页，共60页。二、HHcy致ICVD的机制-2Hcy与PAI-1关系：Hcy升高直接或间接损伤血管内皮细胞功能，使血管内皮细胞活性物质t-PA生成释放减少而使PAI-1增加，导致T-PA与PAI-1失平衡，引起血管痉挛，血栓形成。T-PA是组织型纤溶酶元激活物，其作用使纤溶酶元转化为纤溶酶，促进纤维溶解，起抗血栓形成作用，而PAI-1是T-PA和u-PA的主要抑制剂，特别是通过PAI-1和T-PA结合成复合物使T-PA失活，快速使T-PA抑制，抑制纤维溶解，促进血栓形成这样HHcy通过血浆的T-PA减少，PAI-1相对增加，增加了ICVD的危险性。第二十二页，共60页。AmJPhysiolCellPhysiol2006;290:883-891Hcy可以改变脑膜血管通透性，破坏血脑屏障结构第二十三页，共60页。二、HHcy致ICVD的机制-3近年来多项研究证实，血浆PAI-1水平同纤溶活性呈负相关。Johansson等在瑞典北部进行了一项前瞻性病例对照研究，进行了11年随访后将108例首次卒中患者确定为病例组，同队列的216例健康人入选对照组，结果显示：脑卒中患者发病前的血浆t-PA/PAI-1复合物水平（3.9mg/L)明显高于对照组（3.0mg/L），经多变分析，血浆t-PA/PAI-1复合物水平升高是ICVD的独立危险因素。Hoekstra等对637位荷兰老年人进行7.8年的追踪调查，研究表明血浆PAI-1水平升高是老年人发生卒中的敏感危险指标。第二十四页，共60页。总之，HHcy致ICVD的机制非常复杂，尚未完全清楚。Cutkikomda等对血浆hcy水平与ICVD关联研究发现，血浆Hcy水平轻度增高即可致ICVD发病危险性增加1.4倍，Yoo等以MRA检测病人脑血管狭窄程度发现脑血管狭窄数量与血浆Hcy水平呈正相关，即血Hcy水平越高，脑血管狭窄处越多。Giles等对不同种族人群脑卒中血Hcy水平长达7年研究发现，高水平血hcy者发生脑卒中的危险性比血浆Hcy低水平者高2倍。

二、HHcy致ICVD的机制第二十五页，共60页。三、同型半胱氨酸与高血压关系HHcy的毒性作用可直接促进动脉粥样硬化，血Hcy升高可导致ACE升高从而引起血压升高，故HHcy与高血压呈明显正相关关系。2008年，中华内科杂志登出明确定义，即伴有血浆同型半胱氨酸升高（血浆同型半胱氨酸≥10umol/L)的原发性高血压称之为H型高血压。第二十六页，共60页。

中国75%的高血压是H型高血压

中国H型高血压的发病率非常高，一项研究数据显示，75%的高血压病人为H型高血压目前中国有2亿高血压病人，其中1.5亿是H型高血压，男性高达91%女性为63%，全人群75%。91%63%75%北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618第二十七页，共60页。Graham的研究表明血浆Hcy升高，可明显增高血压对心血管疾病的危险性，即H型高血压患者对心脑血管病的危险性较普遍高血压患者增加3-5倍，较正常人提高28倍。H型高血压的高发是导致我国脑卒中的重要原因。H型高血压

H型高血压增加心脑血管事件风险剧增28倍

JAMA.1997;277:1775-1781第二十八页，共60页。病例介绍1：H型高血压致多发性脑梗塞患者：杨兴敏，男，41岁，职业：长途火车司机。因“头晕、视物模糊、双下肢乏力3小时”于2012-05-10，13时由120急救车送入柳州市铁路医院门诊。

门诊检查：T：37.0℃P：82次/minR：20次/minBp:148/90mmHg，神经系统检查：神清清醒，言语清晰，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm,对光反射灵敏。口角无歪斜，伸舌居中。四肢活动可，肌张力正常，双侧巴宾斯基征阴性。

辅助检查：血常规正常，随机血糖9.54mmol/L,肝、肾功能正常，电解质正常。头颅CT：桥脑右侧、双侧顶叶、左侧侧脑室前角旁及双侧放射冠区脑梗塞，部分陈旧性。

第二十九页，共60页。

既往有多年高血压病史，口服“马来酸依那普利”降血压，血压控制不详。否认糖尿病史。门诊拟“脑血管意外”收入神经外科病房治疗。

入院后约2小时于2012年05月10日，15时10分，病人出现突然昏迷、躁动，检查右侧瞳孔4mm,左侧瞳孔2mm,对光反射迟钝，双侧巴彬斯基征阳性，小便失禁。立即予甘露醇125ml快速静滴，肌注氯丙嗪镇静，给氧，行心电监测监测生命征。

第三十页，共60页。

行头颅MRI检查提示：1、左侧小脑半球、右侧颞枕叶、左侧颞枕顶叶、右侧半卵圆中心及双侧丘脑急性脑梗塞，2、桥脑右侧、右侧枕叶、右侧放射冠区及左侧侧脑室前角旁脑白质陈旧性腔梗灶。生化检查：肝、肾功能正常，总胆固醇:5.22mmol/L,甘油三脂:2.86mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇:0.78mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇:2.98mmol/L,同型半胱氨酸:36.2μmol/L，梅毒螺旋体抗体:(—),HIV:（—）。

第三十一页，共60页。

5月12日患者出现呼吸困难，行呼吸机辅助呼吸。5月15日行头颅MRI示：梗塞病灶有所增多，范围增大。MRA示：两侧大脑中动脉、左侧大脑前动脉A2段及右侧大脑后动脉、基底动脉重度狭窄、局部闭塞。经综合治疗病情无明显好转，5月24日患者仍昏迷不醒，家属要求自动出院。第三十二页，共60页。第三十三页，共60页。第三十四页，共60页。第三十五页，共60页。

病例介绍2：H型高血压所致的脑梗塞

患者吕某河，男性，46岁，因“左侧肢体乏力1周”于2012年02月18日15时33分平诊入院。患者自诉约于1周前开始出现左侧肢体乏力，走路拖步，未予诊治。症状持续不缓解，遂到我院门诊就诊，拟“脑梗塞”收入我科。

既往有14年高血压病史，血压最高为180/130mmHg，口服伲福达控制血压，不规则监测血压，血压控制欠佳。长期抽烟，约1包烟/天，未戒。第三十六页，共60页。

入院查体：T36.8℃，P77次/分，R20次/分，BP166/93mmHg，心肺腹查体未见异常。神经系统：神志清楚，言语清楚，计算力、定向力、理解力及记忆力正常，双瞳孔等大等圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，双侧眼裂正常大小、对称，双侧眼球向各方向运动正常，无眼球震颤，双侧角膜反射正常，双耳听力正常侧颈及耸肩有力。左侧鼻唇沟变浅，右侧鼻唇沟无变浅，伸舌稍偏左，四肢肌张力正常，左上肢肌力V-级，左下肢肌力V-级，右侧肢体肌力V级，感觉系统、共济运动、植物神经系统未见异常；生理反射正常，病理反射未引出，颈软、无抵抗，Kernig’ssing(-)。第三十七页，共60页。

辅助检查：血常规正常。大便常规正常，OB阴性。肝肾功能、电解质及肌酶基本正常。血粘正常。凝血五项正常。空腹血糖化血红蛋白正常。血脂：CHOL4.88mmol/L，TG1.67mmol/L,HDL-C1.17mmol/L，LDL-C2.98mmol/L，AOPAI1.38g/L，AOPB1.03g/L，HsCRP6.78mg/L；同型半胱氨酸40.1umol/L。肿瘤标志物：CEA及TPSA正常。乙肝六项：HbsAg(一)、Anti-HBs(+)、HbeAg(－)、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)、PRE-SI(－)。TRUST、TPPA、HIV、HCV、HEV均为阴性。第三十八页，共60页。

胸片未肺纹理粗。腹部及泌尿系B超：肝、胆、胰、脾、双肾、膀胱、前列腺回声未见异常。心脏B超：左室壁增厚，二尖瓣、三尖瓣反流（轻微），EF66%。心电图示：窦性心动过缓，T波改变，左心室肥大。头颅CT提示：右基底节、放射冠梗塞，左基底节小软化灶。头颅MRI提示：脑干、双侧基底节区、放射冠梗塞。第三十九页，共60页。第四十页，共60页。第四十一页，共60页。第四十二页，共60页。第四十三页，共60页。

入院诊断：1、脑梗塞

2、高血压病3级极高危组

3、高同型半胱氨酸血症

治疗上予抑制血小板聚集、调脂稳定斑块、降同型半胱氨酸、改善循环、营养神经、控制血压等治疗。患者病情恢复较好，左侧肢体肢力恢复正常，于2012年2月28日出院。第四十四页，共60页。

四、治疗问题西方高血压病人主要是C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压），多以冠心病为主要临床终点表现，治疗方案是降血压联合降血脂。中国高血压病人主要是H型高血压（伴有同型半胱氨酸升高的高血压），多以脑卒中为临床终点表现，治疗策略应是降血压同时降同型半胱氨酸。第四十五页，共60页。关于HHcy治疗以往一直着重叶酸、VitB6、VitB12的摄入不足而给予补充。Wang等在一项涉及16000多例受试者Meta分析发现长期服用叶酸降低同型半胱氨酸用于一级预防可降低卒中风险达25%。Selub对1160名老人采用现状调查分析学Hcy水平与维生素摄入的关系，认为HHcy多是因为叶酸、VitB6、VitB12摄入不足引起，建议只需给予叶酸、VitB6、VitB12治疗。相关降Hcy的观点第四十六页，共60页。相关降Hcy的观点Lobe等将95例患者分为四组，分别每天给予叶酸0.4mg、1mg、5mg及安慰剂治疗，服用叶酸者同时服用VitB6和VitB12，6周后发现除安慰组外，其余各组血Hcy均明显下降且个组间无显著差异。作者认为小剂量叶酸和VitB6及VitB12联用4-6周可降低血Hcy水平。研究表明病人体内叶酸水平和Hcy水平呈负相关。已经有大型临床研究证实，在我国补充叶酸等维生素是脑血管疾病死亡减少37%，对男性脑卒中保护作用更强，可显著降低男性的脑卒中58%的致死率。第四十七页，共60页。治疗H型高血压叶酸的最佳安全有效剂量ArchInternMed.2001;161:695-700BMJ.1998;316;894-898第四十八页，共60页。H型高血压对脑卒中的发生具有双重高危因素，即高血压和高同型半胱氨酸对于H型高血压病人，预防脑卒中发生的策略：控制血压的同时，必须控制血同型半胱氨酸依叶片正是经过15年的研发历程应运而生重视中国高血压特点（H型高血压）防治脑卒中依那普利10mg

/叶酸0.8mg（首创配方，首创剂量）降低血压降低Hcy

防治卒中第四十九页，共60页。1993年：14年期间建立六万多人的慢性疾病研究队列；1994年：高血压的遗传流行病研究；1998年：ACEI类药物的基因组学研究；2001年：依那普利叶酸片临床前研究；2004年：依那普利合并叶酸治疗高血压的临床流行病研究；2005年：高血压/Hcy与脑卒中风险前瞻性研究的病例对照分析：2005年：依那普利叶酸片治疗高血压的临床试验研究；2006年：在“新英格兰医学杂志”发表对NORVIT研究的评价文章提出叶酸单独应用或与B12合用是安全的与大剂量B6长期合用安全性存在问题2007年：在“柳叶刀”杂志发表“补充叶酸预防脑卒中荟萃分析”确认叶酸预防脑卒中的疗效被千医网推荐为“必读”文章被数万家媒体/网站转载被欧洲脑卒中防治指南引用，被87篇SCI论文引用2008年：开展依那普利叶酸片的IV期临床研究；以徐希平教授为首的中美两国科学家15年潜心钻研的重大科研成果第五十页，共60页。徐希平教授：中国国籍，日本筑波大学公共卫生专业博士，美国哈佛公共卫生学院环境流行病与统计专业博士后，教授，美国伊利诺伊大学公共卫生学院教授（群体遗传研究中心主任）,入选中组部“千人计划”。现任深圳奥萨医药公司董事长兼首席科学家，并兼任安徽医科大学教授、北京大学医学部教授（博导）、中国科技大学教授（博导）。此外担任哈佛大学环境委员会中国委员会联合主席、国家计划生育委员会科技专家委员会委员、NIH（美国国立卫生研究院）项目专业评审委员会委员等。目前，徐希平教授个人及其团队在“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”等发表SCI论文280多篇，影响因子超过800分，并建立了全球最有影响力的HCY研究中心。曾任世界卫生组织环境健康研究顾问和世界银行能源与健康顾问、中美生物医学专家协会首任会长等。现入选“国家跨世纪百千万人才工程”（第1、2层次）和2000年中国科学院“百人计划”。第五十一页，共60页。

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