人类疾病与生物化学肝的生化第五章

人类疾病与生物化学肝的生化第五章第1页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝是人体最大的实质性器官；肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能。大约重1500g占人体重的2.5%第2页，共115页，2023年，2月20日，星期三第3页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦;肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。第4页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝血窦：hepaticsinusoid

肝血窦是相邻肝板之间的腔隙，是一种特殊的毛细血管。肝血窦的窦壁由内皮细胞构成，内皮有孔，细胞之间的间隙较大，故肝血窦的通透性较大，有利于肝细胞与血流之间进行物质交换。肝血窦内有肝巨噬细胞(又称为库普弗细胞，Kupffercell)，有较强的吞噬能力。在电镜下观察，肝血窦内皮细胞与肝细胞之间有一狭窄间隙，称窦周隙(Disse腔)。其内充满血浆，是肝细胞与血浆之间进行物质交换的场所。窦周隙内还有贮脂细胞，主要贮存维生素A。第5页，共115页，2023年，2月20日，星期三第6页，共115页，2023年，2月20日，星期三独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能多种物质代谢的中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）第7页，共115页，2023年，2月20日，星期三第一节

肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第8页，共115页，2023年，2月20日，星期三作用：一、维持血糖水平相对稳定维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。第9页，共115页，2023年，2月20日，星期三回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖的有氧氧化磷酸戊糖途径第10页，共115页，2023年，2月20日，星期三不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态：肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出肝糖原分解↑以糖异生为主脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖饥饿状态：空腹状态：第11页，共115页，2023年，2月20日，星期三二、肝在脂类代谢中占据中心地位作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。第12页，共115页，2023年，2月20日，星期三脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？第13页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸的代谢肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。内质网中的酯化作用线粒体内的氧化作用第14页，共115页，2023年，2月20日，星期三饱食后合成甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用；合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。合成第15页，共115页，2023年，2月20日，星期三脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL的主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；肝是体内胆固醇的重要排泄器官。分解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛细血管内皮细胞LPL(脂蛋白脂肪酶)的激活剂；肝合成与分泌LCAT(卵磷脂胆固醇脂酰转移酶)将血浆胆固醇酯化。第16页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的主要来源；胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径；肝也是体内胆固醇的主要排泄器官；肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。高LCAT活性有利于HDL成熟和胆固醇逆转运，应对动脉粥样硬化有防护作用第17页，共115页，2023年，2月20日，星期三三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。第18页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。肝在血浆蛋白质代谢中的作用第19页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。它们的分解代谢主要在骨骼肌内进行。

肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝也是胺类物质的重要生物转化器官肝在氨基酸代谢中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。第20页，共115页，2023年，2月20日，星期三四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。第21页，共115页，2023年，2月20日，星期三脂溶性维生素的吸收；维生素的储存：肝是VitA、E、K和B12的主要储存场所；维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、VitD结合蛋白的合成；维生素的转化：VitD3→25-(OH)-VitD3B族维生素→辅酶或辅基的组成成分第22页，共115页，2023年，2月20日，星期三五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活(inactivation):

激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。主要方式：生物转化作用第23页，共115页，2023年，2月20日，星期三第二节

肝的生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver第24页，共115页，2023年，2月20日，星期三一、生物转化作用的概念和意义（一）生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，经过氧化、还原、水解和结合等反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。第25页，共115页，2023年，2月20日，星期三非营养物质:

既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质生物转化的对象第26页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。生物转化的主要场所第27页，共115页，2023年，2月20日，星期三（二）生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）第28页，共115页，2023年，2月20日，星期三二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出。第29页，共115页，2023年，2月20日，星期三生物转化反应的特点转化反应的连续性:

一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性:

同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性:

一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。第30页，共115页，2023年，2月20日，星期三（一）氧化反应----最多见的生物转化第一相反应加单氧酶系是一个复合物，至少包括两种组分：细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶。该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。１.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O加单氧酶第31页，共115页，2023年，2月20日，星期三单加氧酶反应过程第32页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝的生物转化作用细胞色素P450第33页，共115页，2023年，2月20日，星期三

产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚第34页，共115页，2023年，2月20日，星期三意义：加单氧酶系的羟化作用增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，还参与体内许多重要物质的羟化过程。维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质第35页，共115页，2023年，2月20日，星期三黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。第36页，共115页，2023年，2月20日，星期三多环芳烃的生物转化过程第37页，共115页，2023年，2月20日，星期三２.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于线粒体内。催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。第38页，共115页，2023年，2月20日，星期三３.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反应:醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸第39页，共115页，2023年，2月20日，星期三

肝微粒体乙醇氧化系统

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP(NADH)，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。第40页，共115页，2023年，2月20日，星期三ADH与MEOS之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位胞液微粒体底物与辅酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2对乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用无有与乙醇氧化相关的能量变化氧化磷酸化释能耗能第41页，共115页，2023年，2月20日，星期三硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。这些化合物分别在微粒体硝基还原酶和偶氮还原酶的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶第42页，共115页，2023年，2月20日，星期三硝基苯亚硝基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基还原酶H2O2H苯胺NH2偶氮还原酶H2O2H偶氮还原酶H2O2H偶氮苯苯胺肝的生物转化作用二苯肼第43页，共115页，2023年，2月20日，星期三肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶

——生物转化的主要水解酶第44页，共115页，2023年，2月20日，星期三O+HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇酯酶（快）+H2O普鲁卡因对氨基苯甲酸O+H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）普鲁卡因酰胺对氨基苯甲酸+H2O第45页，共115页，2023年，2月20日，星期三乙酰水杨酸的生物转化过程：第46页，共115页，2023年，2月20日，星期三凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。（四）结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合物：第47页，共115页，2023年，2月20日，星期三1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第48页，共115页，2023年，2月20日，星期三催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)UGTR+ROHUDP第49页，共115页，2023年，2月20日，星期三2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例：雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第50页，共115页，2023年，2月20日，星期三3′磷酸腺苷5′磷酸硫酸（PAPS）3′磷酸腺苷5′磷酸（PAP）结合反应第51页，共115页，2023年，2月20日，星期三主要转化对象：芳香胺类3.乙酰基化催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A第52页，共115页，2023年，2月20日，星期三4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(GST)第53页，共115页，2023年，2月20日，星期三５.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第54页，共115页，2023年，2月20日，星期三结合对象：含羧基化合物6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化第55页，共115页，2023年，2月20日，星期三三、生物转化作用的调节和影响年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。第56页，共115页，2023年，2月20日，星期三许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导”第57页，共115页，2023年，2月20日，星期三第三节

胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids第58页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁的组成胆汁酸盐(含量最高50-70%)胆固醇胆色素多种酶类等胆汁的主要有机成分：第59页，共115页，2023年，2月20日，星期三两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁胆囊胆汁比重1.009～1.0131.026～1.032pH7.1～8.55.5～7.7水96～9780～86固体成分3～414～20无机盐0.2～0.90.5～1.1粘蛋白0.1～0.91～4胆汁酸盐0.5～21.5～10胆色素0.05～0.170.2～1.5总脂类0.1～0.51.8～4.7胆固醇0.05～0.170.2～0.9磷脂0.05～0.080.2～0.5第60页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。二、胆汁酸第61页，共115页，2023年，2月20日，星期三游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)胆汁酸按结构分：第62页，共115页，2023年，2月20日，星期三游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸第63页，共115页，2023年，2月20日，星期三结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH第64页，共115页，2023年，2月20日，星期三初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁酸按来源分：第65页，共115页，2023年，2月20日，星期三7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸第66页，共115页，2023年，2月20日，星期三7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸第67页，共115页，2023年，2月20日，星期三三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收第68页，共115页，2023年，2月20日，星期三疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型第69页，共115页，2023年，2月20日，星期三人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中⅓以胆汁酸形式，⅔以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值10︰1）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出第70页，共115页，2023年，2月20日，星期三四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。第71页，共115页，2023年，2月20日，星期三部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应限速酶：胆固醇7α-羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成第72页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶

过程：复杂第73页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆固醇7-α羟胆固醇7-α羟化酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A胆酸鹅脱氧胆酸

羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合H2OCOASHH2OCOASH初级胆汁酸的生成第74页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆固醇7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮7α,12α二羟4胆固烯3酮7α羟化酶（限速步骤）转位羟化转位侧链氧化转位侧链氧化胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成第75页，共115页，2023年，2月20日，星期三3α,7α,12α三羟5β胆烷酸3α,7α二羟5β胆烷酸胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A链断裂水解2HS~CoAHS~CoACH3CO~CoA链断裂2HS~CoACH3CO~CoA水解HS~CoA胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成第76页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆酸鹅脱氧胆酸游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成第77页，共115页，2023年，2月20日，星期三牛磺酸HSCoA甘氨酸HSCoA胆酰辅酶A牛磺胆酸甘氨胆酸结合胆汁酸的生成第78页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇的调节。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。

胆汁酸代谢的调节第79页，共115页，2023年，2月20日，星期三（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：小肠下段和大肠过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解、脱羟第80页，共115页，2023年，2月20日，星期三肠菌水解、脱羟牛磺胆酸脱氧胆酸肠菌水解、脱羟甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成第81页，共115页，2023年，2月20日，星期三（三）胆汁酸的肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环(enterohepaticcirculationofbileacid)。胆汁酸肠肝循环的概念:第82页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆汁酸的肠肝循环胆固醇结合胆汁酸游离胆汁酸0.4~0.6g/day20~30g/day小肠肝脏（代谢池3~5g）门静脉大肠排泄0.4~0.6g/day肠菌作用重吸收95%第83页，共115页，2023年，2月20日，星期三在于可使有限的胆汁酸库存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。胆汁酸肠肝循环的生理意义机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bileacidpool)。

第84页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆汁酸的代谢调节7-α羟胆固醇7-α羟化酶

羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合胆固醇初级胆汁酸（—）维生素C（+）甲状腺素（+）第85页，共115页，2023年，2月20日，星期三第四节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第86页，共115页，2023年，2月20日，星期三2010年10月，普京访问乌克兰时被发现面部大面积“淤青”，有媒体猜测他是接受了整形手术，也可能只是“经历了一次不幸的柔道训练”。

第87页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。第88页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆红素空间结构示意图胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。第89页，共115页，2023年，2月20日，星期三体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素主要源于血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏第90页，共115页，2023年，2月20日，星期三（二）胆红素的生成单核吞噬细胞、肝、脾、骨髓等细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素部位：第91页，共115页，2023年，2月20日，星期三血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白O2Fe2＋＋CO2H血红素加氧酶胆绿素还原酶αβγδVMVMMPPM血红素MVMPPMMVO2NADPHNADP＋CO＋Fe2+胆绿素加氧酶胆红素MVMPPMMVNADPHNADP＋胆绿素还原酶MVMPPMMV(M：-CH3P：-CH2CH2COOHV：-CH=CH2)胆红素的生成第92页，共115页，2023年，2月20日，星期三血红素加氧酶(HO)有3种同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1是迄今所知的诱导物最多的诱导酶，受血红素和氧化应激等许多因素的诱导合成；HO-1诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。第93页，共115页，2023年，2月20日，星期三是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。可以清除超氧化物和过氧化物自由基。胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循环(biliverdinreductasecycle)实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用NADH或NADPH再还原成胆红素。胆绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。胆红素的作用第94页，共115页，2023年，2月20日，星期三二、血液中胆红素的运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义:竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。第95页，共115页，2023年，2月20日，星期三过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。

游离胆红素没有在肝脏与葡糖醛酸结合生成葡糖醛酸胆红素，也称为间接胆红素第96页，共115页，2023年，2月20日，星期三四、胆红素在肝细胞中的代谢（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。第97页，共115页，2023年，2月20日，星期三（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素部位：滑面内网质反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。第98页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯

+UDP

胆红素

+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素的生成:第99页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆红素葡糖醛酸二酯的结构:第100页，共115页，2023年，2月20日，星期三两种胆红素理化性质的比较理化性质未结合胆红素结合胆红素同义名称间接胆红素、游离胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小大脂溶性大小透过细胞膜的能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性直接阳性第101页，共115页，2023年，2月20日，星期三结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白;胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。（三）结合胆红素的排泄第102页，共115页，2023年，2月20日，星期三四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素（一）胆素原是肠菌作用的产物葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用下，脱去葡糖醛酸基，并被还原生成d-尿胆素原和中胆素原。进一步还原生成粪胆素原，这些物质统称为胆素原。在肠道下段，这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的d-尿胆素(d-urobilin)、i-尿胆素(i-urobilin)和粪胆素(stercobilin，l-urobilin)，三者合称胆素。第103页，共115页，2023年，2月20日，星期三结合胆红素胆素原肠菌葡糖醛酸还原胆素氧化

胆素原生成过程：游离胆红素第104页，共115页，2023年，2月20日，星期三胆素原与胆素的生成反应第105页，共115页，2023年，2月20日，星期三（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环肠