帕金森病运动波动症和异动症的治疗循证分析

帕金森病运动波动症和异动症的治疗循证分析第1页/共51页

帕金森病多巴胺能治疗早期有效，长期治疗大多数患者会出现运动波动和异动症等并发症，这些运动并发症可损害患者生活质量，引起明显的残疾目前存在以下问题：背景哪些药物减少“关”期时间？减少“关”期时间的药物疗效比较如何？哪些药物减少异动症？丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）的脑深部电刺激（ＤＢＳ）是否减少“关”期时间、异动症、抗帕金森病药物用量及改善运动功能？DBS术后预后良好的预测因素是什么？第2页/共51页目的对伴有左旋多巴诱导的运动波动和异动症的帕金森病患者药物治疗和外科治疗的循证治疗建议第3页/共51页方法包括运动异常专家、神经病学专家在内的美国神经病学会（AAN）质量标准小组（QSS）委员会10名成员评估检索到的文献文献来源于1965-2004年期间MEDLINE、EMBASE、Ovid数据库第4页/共51页文献检索药物治疗针对问题①②③，使用以下关键词检索：帕金森病、异动症、运动波动、双盲试验、随机试验、安慰剂对照试验、临床试验、药物治疗、人类研究、腺苷A2A拮抗剂、金刚烷胺、阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、控释左旋多巴、恩他卡朋、培高利特、普拉克索、雷沙吉兰、罗匹尼罗、司来吉兰、托卡朋、氯氮平、罗替戈汀随机对照试验要求：-运动波动或异动症患者，样本量≥20例，试验时间持续3个月以上-对于某种药物，如果没有满足3个月标准的相关试验，则入选较短时间的试验，但研究级别会降低

共检索730篇文献，其中26篇满足要求第5页/共51页文献检索手术治疗针对问题④⑤，使用以下关键词检索：脑深部电刺激和帕金森病、DBS和帕金森病、丘脑底刺激和帕金森病、苍白球刺激和帕金森病、丘脑刺激和帕金森病随机对照试验要求：-术后运动波动或异动症患者，样本量≥20例，术后随访时间≥6个月共检索458篇文献，其中20篇满足要求

-13篇丘脑底刺激

-1篇丘脑底和苍白球刺激

-2篇苍白球刺激

-4篇丘脑刺激第6页/共51页哪些药物减少“关”期时间？药物治疗——疗效及不良反应的循证分析第7页/共51页纳入循证分析的药物种类多巴胺受体激动剂MAO-B抑制剂COMT抑制剂控释卡比多巴/左旋多巴第8页/共51页多巴胺受体激动剂——疗效药物研究级别样本量（治疗组/安慰剂组）试验时间（周）治疗组“关”期时间减少程度安慰剂组“关”期时间减少程度培高利特I189/1872432%(1.8h)*4%(0.2h)普拉克索I181/1793231%*7%II79/834015%(2.5h)*3%罗平尼咯II23/231223%*4%II95/542311.7%*5%阿扑吗啡II20/9434%(2.0h)*0溴隐亭II84/83408%3%卡麦角林III19/182440%(2.0h)*18%(0.7h)III17/102459%(3.3h)*NS*P＜0.05第9页/共51页多巴胺受体激动剂——不良反应不良反应发生率（%）恶心症状性体位性低血压眩晕嗜睡幻觉足部水肿意识错乱18-36%5-48%（卡麦角林、普拉克索最高）11-37%10-35%（阿扑吗啡最高）10-19%卡麦角林8%阿扑吗啡10%普拉克索14%卡麦角林16%多巴胺受体激动剂各药物相关不良反应相似个别病例报告培高利特可致心脏瓣膜纤维化第10页/共51页MAO-B抑制剂——疗效药物研究级别样本量（治疗组/安慰剂组）试验时间（周）治疗组“关”期时间减少程度安慰剂组“关”期时间减少程度司来吉兰III50/466NRNR司来吉兰口腔崩解片

II94/461232%(2.2h)*9%(0.6h)雷沙吉兰（0.5mg）I164/1592623%(1.4h)*15%(0.9h)雷沙吉兰（1.0mg）I149/1592629%(1.8h)*15%(0.9h)雷沙吉兰I231/2291821%(1.2h)*7%(0.4h)*P＜0.05第11页/共51页MAO-B抑制剂——不良反应不良反应发生率（%）司来吉兰司来吉兰口腔崩解片雷沙吉兰恶心呕吐症状性体位性低血压眩晕幻觉足部水肿意识错乱抑郁睡眠障碍食欲缺乏体重减轻平衡困难黑色素瘤20%——3%

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——3.7-6.7%12%6%2%

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——3%6%4%2%

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——2%6%——

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——1.8-5.4%

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——2.4-9.4%

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——3.4-5.5%

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——0.6%第12页/共51页COMT抑制剂——疗效药物研究级别样本量（治疗组/安慰剂组）试验时间（周）治疗组“关”期时间减少程度安慰剂组“关”期时间减少程度托卡朋(100mgtid)II69/661232%(2.3h)20%(1.4h)托卡朋(200mgtid)II67/661248%(3.2h)*20%(1.4h)托卡朋(100mgtid)II60/581231.5%*11%托卡朋(200mgtid)II59/581226.2%11%恩他卡朋I103/10224NRNRI227/2291821%(1.2h)*7(0.4h)II197/1042425.8%(1.6h)13.4%(0.9h)II85/862423.6%*(1.3h)1.9%(0.1h)II99/63120.9h0.4h*P＜0.05第13页/共51页I级RCT研究：恩他卡朋显著增加PD患者“开”期时间与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“开”期时间增加5%，P=0.003ParkinsonStudyGroup.AnnNeurol1997;42:747-55第14页/共51页I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著减少PD患者“关”期时间与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“关”期时间减少1.2h，P＜0.001ORascol,etal.Lancet2005;365:947-54第15页/共51页I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著改善PD患者运动功能UPDRS（UnifiedParkinsonDiseaseRatingScale）帕金森病综合评分量表ORascol,etal.Lancet2005;365:947-54第16页/共51页I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著改善PD患者日常生活能力UPDRS（UnifiedParkinsonDiseaseRatingScale）帕金森病综合评分量表ORascol,etal.Lancet2005;365:947-54第17页/共51页其他II级RCT研究：恩他卡朋显著减少PD患者“关”期时间[1]PoeweWH,etal.ActaNeurolScand2002;105:245-55[2]RinneUk,etal.Neurology1998;51:1309-14[3]FenelonG,etal.JNeuralTransm2003;110:239-51PoeweWH等1RinneUK等2FenelonG等3每天[关]期较基线减少时间*P＜0.05**第18页/共51页COMT抑制剂——不良反应不良反应发生率（%）托卡朋恩他卡朋

腹泻恶心嗜睡幻觉症状性体位性低血压20-34%8-20%28-50%10-20%16-32%4%24%4-9%24%——个别病例报告托卡朋可致肝毒性第19页/共51页控释卡比多巴/左旋多巴药物研究级别样本量（治疗组/安慰剂组）试验时间（周）治疗组“关”期时间减少程度卡比多巴/左旋多巴CR/IRIII2016NS卡比多巴/左旋多巴CR/IRIII2124NS卡比多巴/左旋多巴CR/IRIII2816NS卡比多巴/左旋多巴CR/IRIII2416NS交叉研究（卡比多巴/左旋多巴CRvs卡比多巴/左旋多巴IR）第20页/共51页结论研究级别恩他卡朋雷沙吉兰培高利特普拉克索罗平尼咯托卡朋阿扑吗啡卡麦角林司来吉兰控释卡比多巴/左旋多巴溴隐亭I22110000000II30012210101III00000002140证据级别AABB*BB*CCCCC结论有效减少“关”期时间减少“关”期时间很可能是有效的减少“关”期时间可能是有效的不减少“关”期时间*托卡朋（肝毒性）和培高利特（心脏瓣膜纤维化）需谨慎使用，使用时应监测第21页/共51页建议对伴运动波动症的帕金森病患者，AAN推荐：

恩他卡朋和雷沙吉兰应作为减少“关”期时间的药物（A级证据）培高利特、普拉克索、罗平尼咯、托卡朋可作为减少“关”期时间的备选药物（B级证据）阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可考虑作为减少“关”期时间的备选药物（C级证据）控释卡比多巴/左旋多巴不作为减少“关”期时间的药物（C级证据）第22页/共51页减少“关”期时间的药物疗效比较如何？药物治疗——疗效及不良反应的循证分析第23页/共51页抗PD药物减少“关”期时间疗效比较药物研究级别结果雷沙吉兰(1mg/d)vs恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg)I减少“关”期时间NS普拉克索(3.4mg/d)vs溴隐亭(22.6mg/d)II减少“关”期时间NS卡麦角林(3.2mg/d)vs溴隐亭(22.1mg/d)II减少“关”期时间NS罗平尼咯(10mg/d)vs溴隐亭(18mg/d)II减少“关”期时间罗平尼咯17.7%溴隐亭4.8%托卡朋(100mg/d)vs恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg)II增加“开”期时间NS托卡朋(100-200mg/d)vs培高利特(2.2mg/d)III减少“关”期时间NS第24页/共51页结论6项研究（１个I级研究、４个II级研究、1个III级研究）比较了抗帕金森病药减少“关”期时间的疗效雷沙吉兰与恩他卡朋相当溴隐亭与普拉克索相当托卡朋与培高利特相当卡麦角林与溴隐亭相当托卡朋与恩他卡朋相当罗平尼咯可能优于溴隐亭第25页/共51页建议在减少“关”期时间方面，罗平尼咯可能优于溴隐亭（C级证据）此外，没有充分的证据显示一种药物优于另一种药物（U级证据）第26页/共51页哪些药物减少异动症？药物治疗——疗效及不良反应的循证分析第27页/共51页减少异动症的药物疗效药物研究级别样本量试验时间（周）结果金刚烷胺(100mg,bid)vs安慰剂II243治疗组异动症评分降低25%治疗组最大异动症评分降低17%氯氮平(39.4mg/d)vs安慰剂III5010治疗组每日异动症减少1.7h安慰剂组每日异动症减少0.7h其他药物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金刚、奈比隆、喹硫平、瑞马西胺、利鲁唑、沙拉左坦、他伦帕奈、bupidine、istradefylline不符合入选标准第28页/共51页结论研究级别金刚烷胺氯氮平I00II10III01证据级别CU结论减少异动症可能是有效的减少异动症的支持/不支持证据不足第29页/共51页建议金刚烷胺可以考虑作为减少帕金森病异动症的治疗药物（C级证据）氯氮平减少异动症的支持/不支持证据不足（U级证据）

氯氮平潜在的毒性包括：粒细胞缺乏、癫痫发作、心肌炎、体位性低血压，使用时需监测白细胞数量第30页/共51页丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）的脑深部电刺激（ＤＢＳ）是否减少“关”期时间、异动症、抗帕金森病药物用量及改善运动功能？手术治疗——疗效及不良反应的循证分析第31页/共51页部位研究级别样本量PD时间（周）随访时间基线UPDRS*随访UPDRS†

异动症/”关”期时间改善情况药物减少情况B-STNIII96NA6个月56%52%Rush异动症58%日记：异动症减少23-7%“关”期时间减少49-19%37%B-STNIII26151年54%64%(1y)UPDRS(#32)异动症86%UPDRS(#39)”关”期时间83%20%B-STNIII3319121年2年40%(1y)37%(2y)32%(1y)28(2y)日记：异动症减少18-4%(1y)19-11%(2y)“关”期时间减少44-20%(1y)43-17%(2y)54%(1y)57%(2y)B-STNIII20126个月59%49%UPDRS(#32)异动症50%UPDRS(#33)异动症100%33%丘脑底核（STN）电刺激疗效*基线药物关期vs药物开期的改善%†

随访期药物关期/刺激开期vs基线药物关期的改善%B-STN=双侧STN第32页/共51页部位研究级别样本量PD时间（周）随访时间基线UPDRS*随访UPDRS†异动症/”关”期时间改善情况药物减少情况B-STNIV41166个月71%65%波动持续时间87%异动症持续时间69%UPDRSIV78%68%B-STNIV25132年55%48%(1y)41%(2.5y)异动症评估量表：48%(1y)50%(2.5y)UPDRS(#33)：83%(1y)82%(2.5y)UPDRS(#32)：58%(1y)80%(2.5y)38%(1y)36%(2.5y)B-STNIV229151年2年51%(1y)51%(2y)63%(1y)48%(2y)异动症明显降低32%(1,2y)B-STNIV38136个月1年43%44%(6m)48%(1y)“关”期时间减少35%异动症72%（6m，1y）53%B-STNIV2314NA6个月1年NA53%(6m)61%(1y)异动症77%(6m)60%(1y)“关”期时间71%56%(6m)53%(1y)*基线药物关期vs药物开期的改善%†

随访期药物关期/刺激开期vs基线药物关期的改善%B-STN=双侧STN第33页/共51页部位研究级别样本量PD时间（周）随访时间基线UPDRS*随访UPDRS†异动症/”关”期时间改善情况药物减少情况B-STNIV48152年57.7%51%(6m)57%(1,2y)UPDRS(#32)77%(6m)83%(1y)73%(2y)UPDRS(#33)92%(6m,1y,2y)49%(6m)42%(1y)68%(2y)B-STNIV42155年74.3%66%(1y)59%(3y)54%(5y)UPDRS(#32)异动症71%(1,3,5y)UPDRS(#33)63%(1y)68%(3y)50%(5y)59%(1y)63%(3y)63%(5y)B-STNIV25141年59.4%50%UPDRS(#32)异动症80%UPDRS(#33)异动症86%UPDRS(#33)“关”期时间95%66%B-STNIV241430个月65%38%UPDRS(#39)16%异动症69%(1y)71%(30m)波动52%(1y)50%(30m)39%(1y)30%(30m)B-STNIV20NA4年56%43%NA47%(4y)*基线药物关期vs药物开期的改善%†

随访期药物关期/刺激开期vs基线药物关期的改善%B-STN=双侧STN第34页/共51页苍白球内侧部（GPi）电刺激疗效部位研究级别样本量PD时间（周）随访时间基线UPDRS*随访UPDRS†

异动症/”关”期时间改善情况药物减少情况B-GPiIII36NA6个月53%33%Rush异动症67%日记：异动症减少35-12%“关”期时间减少37-24%3%多U-GPiIV261333个月60%-8%UPDRSIVA异动症28%UPDRSIVB”关”期时间加重3.5%53%多GPiU-10B-20IV3086个月1年32%(总UPDRS)49%(6m)46%(1y)(总UPDRS)UPDRS(#32-35)异动症93%(6m)NA*基线药物关期vs药物开期的改善%†

随访期药物关期/刺激开期vs基线药物关期的改善%B-GPi=双侧GPiU-GPi=单侧GPi第35页/共51页丘脑（TS）电刺激疗效部位研究级别样本量PD时间（周）随访时间基线UPDRS*随访UPDRS†

异动症/”关”期时间改善情况药物减少情况TSIV80NA6个月NANANA49%(3m)15%(6m)U-TSIV24NA1年NANANANAU-TSIV181021个月NA29%NANATSU-56B-16IV73101年NA31%NA无*基线药物关期vs药物开期的改善%†

随访期药物关期/刺激开期vs基线药物关期的改善%TS=丘脑U-TS=单侧TS第36页/共51页DBS不良反应4项有关DBS术后患者不良反应的研究，共360名患者接受DBS手术，其中288名PD患者不良反应分为3类：与手术相关（手术期间或1月内）与设备相关与刺激相关

第37页/共51页与手术相关不良反应发生率感染出血意识混乱/定向障碍癫痫发作肺栓塞脑脊液渗漏外周神经损伤静脉栓塞死亡（肺栓塞及吸入性肺炎）永久性神经后遗症5.6%3.1%2.8%1.1%0.6%0.6%0.6%0.3%0.6%2.8%与手术相关不良反应第38页/共51页与DBS设备相关并发症发生率更换导联（由于断裂、移位、功能不良）导联复位（由于错放）更换连接线（由于断裂或腐蚀）更换IPG（由于功能不良）IPG复位（为美容或由于皮肤生长）对设备过敏5%2.8%4.4%4.2%1.7%0.6%与DBS设备相关不良反应第39页/共51页与刺激相关并发症发生率感觉异常发音困难眼睑运动性失用症俯身投掷症眩晕异动症面部痉挛通常轻微，可通过重设刺激参数而解决与刺激相关不良反应第40页/共51页结论研究级别丘脑底核（STN）DBS苍白球内侧部（GPi）DBS丘脑腹中间核（VIM）DBSI000II000III410IV1024证据级别CUU结论改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PD药物使用可能是有效的改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PD药物使用的有效性证据不足改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PD药物使用的支持/不支持证据不足第41页/共51页建议

丘脑底核（STN）DBS可以考虑作为PD患者改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PD药物用量的治疗选择（C级证据）苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核（VIM）DBS作为PD患者改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PD药物用量的治疗选择的支持/不支持证据不足（U级证据）第42页/共51页DBS术后预后良好的预测因素是什么？手术治疗——疗效及不良反应的循证分析第43页/共51页DBS术后预后部位研究级别样本量药物“关”期UPDRSADLUPDRS运动评分左旋多巴反应性B-STNII41＜56岁：*70.6%vs53.3%(基线)病程＜16年：*64.5%vs57%(基线)＜56岁：*70.6%vs60%(基线)病程＜16年：*67.6%vs61.6%(基线)与术后预后有明显相关（相关系数0.74）P＜0.002B-STNII25NANA与术后预后有明显相关P＜0.004GPi无相关研究VIM无相关研究*P＜0.05第44页/共51页结论研究级别丘脑底核(STN)DBS苍白球内侧部(GPi)和丘脑腹中间核(VIM)DBS术前对左旋