孙伟-中医中药在POR患者中应用

胚胎植入过程RIF?30多年来，在IVF技术蓬勃发展的同时，临床上POR患者是一大难题，其获卵数和临床妊娠率给生殖医学专家提出了挑战。第一页，共71页。卵巢低反应的患病率据报道，IVF患者中出现卵巢低反应的概率为9-24%(Keay,etal.,1997)最主要的相关因素：年龄第二页，共71页。2011年ESHRE对卵巢低反应(POR)定义的共识：博洛尼亚标准(BolognaCriteria)以下三项特征中至少符合两项：女方高龄(≥40岁)，或存在POR的其他任何一项风险因素既往POR病史(常规卵巢刺激方案下获卵数≤3枚)

辅助检查提示低储备可能(即AFC双侧共<5-7枚或AMH<0.5-1.1ng/ml)

即使没有女方高龄及卵巢储备检查(OvarianReserveTest,ORT)异常，两次大剂量的卵巢刺激而均出现POR的患者即可被认为低反应者第三页，共71页。应用卵巢储备功能预测COH时卵巢的反应，敏感性和特异性最强的指标：AMH及AFCAMH，最佳诊断界值：AFC，最佳诊断界值：<5-7第四页，共71页。Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):786–792AMH与卵巢功能早衰（POF)POF患者的AMH与FSH水平（N=112）11%POF患者的FSH水平并没有超过40IU/L诊断界值绝经参考浓度(0.086ng/ml)第五页，共71页。中医中药调理？POR患者第六页，共71页。POR中医学病机理论1、水库论土地论种子论POR患者阴血（精血）匮乏、月经量少POR患者子宫内膜薄、容受性差

POR患者胚胎质量差第七页，共71页。凡血枯经闭者，当求生血之源，源在胃也；而呕血吐血者，当求动血之源，源在脏也。

——明·张景岳《景岳全书·杂症谟·血证》1、水库论POR患者阴血（精血）匮乏、月经量少第八页，共71页。血流方：皂刺10g制乳香10g制没药10g黄芪30g红参10g

五灵脂10g土鳖虫10g益母草20g血竭10g三七10g炮山甲10g鹿角胶10g炒白术10g桃仁10g水蛭10g温肾养血散：红参15g生地20g熟地20g当归15g川芎12g

小茴香6g肉桂9g巴戟天9g鹿角胶10g制龟板10g

甘草6g制香附10g干姜10g水库论POR患者阴血（精血）匮乏、月经量少第九页，共71页。红参、鹿茸、当归、熟地黄、西红花、鸡血藤膏、三七、白芍、白术、枸杞子、黄芩、香附、茺蔚子、川芎、鹿角霜、阿胶、延胡索、红花、益母草、五灵脂、茯苓、柴胡、乌药、砂仁、杜仲、干姜、细辛、川牛膝、肉桂、炙甘草（共30味）定坤丹:调经、促孕、解郁第十页，共71页。POR中医学病机理论水库论2、土地论种子论POR患者阴血（精血）匮乏、月经量少POR患者子宫内膜薄、容受性差

POR患者胚胎质量差第十一页，共71页。胚胎因素其他因素子宫内膜容受性子宫内膜容受性是影响胚胎着床的主要因素之一。提高子宫内膜容受性是提高妊娠率的关键措施。

胚胎着床相关因素思考2、土地论POR患者子宫内膜薄，容受性差第十二页，共71页。子宫内膜容受性类型厚度因子血流同步性子宫内膜容受性相关因素-----西医研究正常胚胎植入第十三页，共71页。多数学者认为，在排卵期子宫内膜厚度小于某数值时，妊娠的可能性为零，该临界值文献报道差异较大，为5～8mm。国内有研究显示内膜在12-15mm妊娠率及种植率最高。[1]GonenY,CasperRF.Predictionofimplantationbythesonographicappearanceoftheendometriumduringcontrolledovarianstimulationforinvitrofertilization[J].InVitroFertEmbroyTransf,1990(7):146-152.

[2]DickeyRP,OlarTT,TaylorSN,etal.Relationshipofendometrialthicknessandpatterntofecundityinovulationinductioncycles:effectofclomiphenecitratealonandwithhumanmenopausalgonadotropin[J].FetilSteril,1993(59):756-760.

[3]陈骞，孙海翔等，子宫内膜厚度对体外受精-胚胎移植治疗结局的影响。生殖与避孕，2008,12（12）：730-3

第十四页，共71页。子宫内膜容受性形态学指标：胞饮突在自然周期胞饮突成熟的时间在第20、21和22天,平均21.1十0.9,中位数21天用雌、孕激素行人工周期治疗,胞饮突的形成推迟,约在周期的第22天子宫内膜胞饮突的出现与血清P水平的增加一致,并受血清P水平的调控第十五页，共71页。提高子宫内膜容受性有效治疗措施？第十六页，共71页。基于上述研究，西医改善子宫内膜容受性的方法主要有：激素调节：雌孕激素、生长激素等宫腔灌注：HCG、自体外周血单核细胞、集落刺激因子、透明质酸钠凝胶、干细胞因子等子宫内膜轻刺激术或内膜搔刮万艾可应用阿托西班应用

西医改善子宫内膜容受性措施第十七页，共71页。中大二院生殖科中医改善子宫内膜容受性的方法主要有：中药针灸中医外治遵循的原则：辨证分型三因施治（因时、因地、因人制宜）中医改善子宫内膜容受性第十八页，共71页。月经期─桃红四物汤加减（活血祛瘀生新）组方：桃仁12g红花12g熟地20g当归10g炒白芍10g川芎10g川怀膝各20g益母草12g小腹凉加肉桂10g、干姜10g腹痛明显加生蒲黄30g、五灵脂10g腰酸疼加川断20g、菟丝子20g、炒杜仲10g痰湿明显者加陈皮10g、茯苓20g、砂仁10g第十九页，共71页。中大二院生殖科内膜薄-内膜方

（补肾养血）组方：当归10g赤白芍10g生地10g熟地10g充蔚子10g生山楂10g菟丝子10g炙龟板10g炙鳖甲10g紫河车10g生山药10g川断10g肉苁蓉10g川牛膝10g香附10g气虚者：加黄芪、白术、人参等痰湿者：加茯苓、陈皮、砂仁、生苡仁等肾阳虚者：加制附子、干姜、肉桂等肾阴虚者：加女贞子、枸杞子、旱莲草等第二十页，共71页。降雄方：瓜蒌皮20g冬葵子10g生薏米30g当归10g丹参12g夏枯草15g生山楂12g茯苓10g三棱10g莪术10g

pcos高雄患者

第二十一页，共71页。输卵管积水

（破血、消瘀、利湿）组方：消异方：红藤30g败酱草30g生水蛭3g炒鸡内金3g威灵仙10g皂角刺6g炒王不留行10g生薏仁20g茯苓10g肉桂3g醋香附10g菟丝子20g肉苁蓉20g三七3g炮山甲10g第二十二页，共71页。分

组

安慰剂对照组36例口服安慰剂治疗一个月经周期，安慰剂成分为大米（炒焦）加苦味素中药治疗组33例口服消异方治疗三个月经周期消异方对子宫内膜异位症患者内膜容受性影响两组患者分别于治疗前后月经第二天取子宫内膜检测容受性下调因子白介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在子宫内膜的表达第二十三页，共71页。治疗前MCP-1表达治疗后MCP-1表达治疗前IL-6表达治疗后IL-6表达治疗组MCP-1、IL-6表达明显低于安慰剂组，且治疗组治疗后MCP-1、IL-6的表达明显低于治疗前。焦娇，孙伟消异方在子宫内膜异位症保守治疗中的疗效观察.中国优生与遗传杂志，2014，22（3）:110-113第二十四页，共71页。补肾安胎抑制移植后性梦所致宫缩胚胎移植术后第二十五页，共71页。种胎方：气虚宫寒桑寄生30g菟丝子30g人参10g炙黄芪20g炒白术10g苏梗10g砂仁10g当归10g炒白芍10g川断10g阿胶10g熟地10g宫热桑寄生30g菟丝子30g生地10g阿胶10g川断10g苎麻根10g黄芩10g女贞子10g旱莲草20g炒白芍10g当归10g第二十六页，共71页。移植后性梦第二十七页，共71页。梦交方基础方（交通心肾，补肾水，济心火）莲子心10g生地30g丹皮10g生龙牡各30g石菖蒲10g远志10g黄连10g肉桂10g炙甘草3g炒枣仁30g夜交藤30g炒栀子10g醋香附10g第二十八页，共71页。——全国名老中医罗元恺教授验方【功效】补肾健脾，益气培元养血安胎，强壮身体

人参菟丝子阿胶党参白术杜仲桑寄生续断巴戟熟地艾叶鹿角霜砂仁制首乌枸杞子滋肾育胎丸第二十九页，共71页。中医中药在生殖领域应用的研究逐渐增多，疗效也逐渐被认可，针灸疗法以其简便廉验的特点被全世界学者广为接受。针灸改善子宫内膜容受性一项涵盖8项RCT研究，n=1623的荟萃分析结果证实，在胚胎移植阶段进行针灸可以提高ART妊娠率第三十页，共71页。为了更好的将针灸技术进行推广，2007底开始与中国科学院韩济生院士进行合作，采用一种新型的电针仪器来替代传统刺入式的针灸进行临床操作和研究。因在美国的戒毒试验中证实可以恢复吸毒女性的月经而被认识并应用于生殖领域获国家科技进步一等奖、何梁何利基金科学与技术进步奖等20余项荣誉我们的研究第三十一页，共71页。HANS穴位神经刺激仪有固定的频率、电流，从而量化刺激程度，可重复性高。操作简单，方便易行无创伤，患者无痛苦，依从性好。有用于临床研究的“假韩氏”，并在新加坡戒烟实验中得到了验证第三十二页，共71页。针刺相关技术的进化过程AcupressureManualneedlingTEASElectro-acupunctureElectro-stimulation第三十三页，共71页。2006年第三十四页，共71页。2Hz100Hz1997μδκEMβ-EPENKDYNANTIBODYNALOXONE197619751979OpioidReceptors不同频率HANS加速不同内源性阿片肽的释放强啡肽脑啡肽β内啡肽内吗啡肽第三十五页，共71页。2010年，国家自然科学基金课题“经皮穴位电刺激对行体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的影响及其机制研究”2011年，国家自然基金青年基金项目：“经皮穴位电刺激对特发性少弱精症患者精子质量的影响及其机制研究”2012年，国家自然科学基金课题“经皮穴位电刺激对卵巢反应不良患者妊娠结局的影响及其机制研究”2012年与六所高校的十家生殖中心共同承担卫生部卫生行业公益性科研基金项目：“经皮穴位电刺激在生殖领域应用研究”相关研究：第三十六页，共71页。

移植前24小时：地机、血海、子宫、归来移植后30min:太溪、足三里、肾俞、关元频率2HZ刺激强度：移植前20-25mA，移植后8-10mA经皮穴位电刺激提高IVF-ET妊娠率任主胞宫，主司“调节月经，妊养胎儿”第三十七页，共71页。

第一组取穴：关元、双侧天枢、中极（天枢-关元和天枢-中极各一对电极）穴位分布：天枢（ST25）：位于脐旁两寸关元（CV4）：位于肚脐下3寸中极（RN3）：位于前正中线上，脐下4寸TENS改善卵巢和内膜功能第三十八页，共71页。第二组取穴：子宫、三阴交（单侧子宫-三阴交用一对电极）穴位分布：子宫（EX-CA1）：在下腹部，脐中下4寸，中极旁开3寸三阴交（SP6）：小腿内侧，内踝尖上3寸，胫骨内侧缘后际一横指处第三十九页，共71页。第三组取穴：肾俞、命门、腰阳关（肾俞-命门、肾俞-腰阳关各一对电极）穴位分布：肾俞（BL23）：第2腰椎棘突下，旁开1.5寸命门（DU4）：脊柱区，第2腰椎棘突下凹陷中，后正中线上腰阳关（GV3）：脊柱区，第4腰椎棘突下凹陷中，后正中线上第四十页，共71页。经皮穴位电刺激治疗中第四十一页，共71页。第四十二页，共71页。中大二院生殖科第四十三页，共71页。从我院得到的数据:结论是明确的：针刺能增加IVF-ET成功率。但需要进一步重复。到北医三院重复：频率特异性：2Hz>100Hz穴位特异性：腹部>四肢初步发表的论文需要自己或别人重复第四十四页，共71页。频率特异性：2Hz>100Hz穴位特异性：

腹部>四肢第四十五页，共71页。二胎福音TENS对不同年龄疗效增长率第四十六页，共71页。HANS改善子宫内膜血流对照组治疗组对拟行冻融胚胎移植患者,从移植前2个周期月经干净后进行HANS2Hz治疗，直至移植周期注射P日（经期停用），韩氏仪治疗组子宫内膜厚度、血流明显好于对照组（MockHANS）第四十七页，共71页。治疗前治疗后HANS对子宫内膜下血流情况的影响PI:血流搏动指数；RI:血流阻力指数；S/D：收缩期/舒张期血流整合素家族Integrin肝素结合样表皮生长因子白血病抑制因子第四十八页，共71页。HANS组胞饮突扫描电镜图片（治疗第2个月经周期黄体期子宫内膜）治疗前治疗后第四十九页，共71页。安全性问题WHO确认针刺疗法的优越性之一是安全性高，不良反应少1997年美国NIH听证会明确针刺可以安全用于促排卵治疗TEAS不刺入皮肤，避免感染，脏器损伤等意外风险，问世20年来，除偶然有皮肤电极下产生过敏反应外，未见一例严重副作用报告第五十页，共71页。北京大学神经科学研究所韩济生北京大学第三医院乔杰山东中医药大学二附院孙伟北京大学人民医院田莉中山大学六附院梁晓燕武汉大学人民医院杨菁湘雅生殖中心林戈浙医妇产医院黄荷凤北京妇产医院王树玉南京医大生殖中心刘嘉茵2013年北京大学神经科学研究所韩济生牵头卫生部行业科研专项项目，与国内知名的9家生殖医学中心合作开展韩氏仪在生殖医学中的应用研究

经费总额：1901万元第五十一页，共71页。第五十二页，共71页。第五十三页，共71页。“经皮穴位电刺激在辅助生殖中的应用”通过2011年山东省卫生强基工程第三批适宜卫生技术推广项目评选，在多个生殖中心推广应用。

研究成果转化与推广第五十四页，共71页。新里程碑第五十五页，共71页。中医古法外治：脐灸、督灸、刺络放血、经络疏导督灸脐灸脐灸、督灸可以用于肾阳虚宫寒患者，对增加子宫内膜厚度和血流有一定疗效。第五十六页，共71页。刺络放血疗法：该法可以用于桥本氏甲状腺炎患者，对降低甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体有积极作用。第五十七页，共71页。经络疏导口苦、抑郁、胁胀痛、冲动易怒——肝经脘腹胀气、倦怠、虚胖、便溏——脾经胃痛、消化不良、身体消瘦——胃经小腹凉，经期疼痛，得温痛减——宫寒甲状腺抗体高，甲状腺结节——甲状腺乳腺结节，乳腺增生——乳腺此外，可根据患者具体情况行带脉、督脉、任脉等不同经络的疏导第五十八页，共71页。POR中医学病机理论水库论土地论POR患者阴血（精血）匮乏、月经量少POR患者子宫内膜薄

3、种子论POR患者胚胎质量差第五十九页，共71页。3、种子论POR患者胚胎质量差

＋胚胎质量与精子、卵子均有关系第六十页，共71页。第六十一页，共71页。有研究报道，精子DNA碎片率>30%，活产率为1.5%，DNA碎片率越高，活产率越低。而Muriel等检测精子DFI,发现精子DFI与受精率、胚胎质量、着床率呈显著的负相关。卵子因素：卵子胞质中颗粒的排列，第一极体的形态，卵细胞膜的弹性，透明带的厚度，纺锤体的双折射等都证实与卵子的质量有关。MurielL,GarridoN,FerndezJL,etal.Valueofthespermdeoxyribonucleicacidfragmentationlevel,asmea-suredbythespermchromatindispersiontest,intheoutcomeofinvitrofertilizationandintracytoplasmicsperminjection.FertilSteril,2006,85(2):371-83.ZiniA,BieleckiR,PhangD,etal.CorrelationsbetweentwomarkersofspermDNAintegrity,DNAdenaturationandDNAfragmentation,infertileandinfertilemen.FertilSteril,2001,75(4):674-7.SakkasD,MoffattO,ManicardiGC,etal.NatureofDNAdamageinejaculatedhumanspermatozoaandthepossibleinvolvementofapoptosis.BiolReprod2002;66(4).第六十二页，共71页。本中心自主研制中药制剂----生精散

来源：1991年由山东中医药大学基础医学院姜建国院长发现于北京图书馆中医古籍，1995年获铁道部科技进步一等奖

功效：滋阴补阳、益髓生精

第六十三页，共71页。生精散：菟丝子20g枸杞子20g车前子10g覆盆子10g

五味子10g鹿茸20g鱼鳔15g淫羊藿20g

沉香10g熟地20g巴戟天15g炙甘草6g第六