学习班-生酮饮食治疗顽固性癫痫

癫痫病是神经系统特别是小儿神经系统的常见病。癫痫发作是一种脑细胞生物电活动发生紊乱所产生的症状。第一页，共38页。

癫痫发作表现：

强直性发作

阵挛性发作

失张力发作

失神发作（小发作）第二页，共38页。多数患者的癫痫发作可以得到很好的控制，当发作控制不理想时会造成大脑的损害、孩子发育倒退，严重影响生活质量。第三页，共38页。早在上世纪就有人发现饥饿可以有效地控制癫痫发作，随后提出通过改变饮食中营养素的比例来达到与饥饿相同的作用。第四页，共38页。

生酮饮食是一种高比例、适量蛋白质和低碳水化合物的饮食，它将身体的主要代谢能源从利用葡萄糖转变为利用脂肪，通过肝脏代谢产生酮体，从而导致机体的一系列反应。

酮体—乙酰乙酸、B-羟丁酸、丙酮。

酮体是脂肪酸在肝细胞分解氧化时产生的特有中间代谢物。第五页，共38页。Types：Atkins饮食方案(themodifiedAtkinsdiet)：由于在婴幼儿中，摄入不足导致的饥饿常常是致命性的，于是Atkins发明了一种改良的KD。其不限制蛋白质和能量摄人，碳水化合物推荐摄入量在儿童为20g／day，其脂肪与蛋白质加碳水化合物的比例为0．9：1。在大规模的儿童实验中显示，此种疗法的有效率接近50％(有效率指癫痫发作频率缓解程度>50％)。经典KD方案(classicKD)：最早使用也是最经典的一种方案．主要由长链甘油三酯(1ongchaintriglyceride，LCT)和少量的蛋白质、碳水化合物组成，脂肪与蛋白质加碳水化合物之和的比例为3：1或者4：1。由中链甘油三酯(mediumchaintriglyeeride，MCT)组成的生酮饮食方案：1971年由Huttenloeher所报道。由于提供相同能量所产生的酮体更多，所以其脂肪与蛋白质和碳水化合物的比例为1．5：1。第六页，共38页。生酮饮食疗法的应用：

治疗难治性癫痫、线粒体疾病、葡萄糖转运体1缺乏症和丙酮酸脱氢酶缺乏症等。第七页，共38页。Somemedicalresearchersandphysiciansareusingketogenic,carbrestricteddietsto：Drivecancerintoremissionwithnewandeffectivecancertreatments.Improveepilepsytreatmentoutcomesbyreducing,andinsomecases,eliminatingseizures.HelppatientswithAlzheimersdiseaseregainmemoryandthoughtfunction.Givediabeticscontrolovertheirbloodglucosewithmoreeffectivediabetestreatmentplans.Eliminateglutenallergysymptomsandrelievethesymptomsofotherallergicconditionsassociatedwithautoimmunereactions.

第八页，共38页。Theketogenicdietiswellknownintheepilepsytreatmentfieldbecauseitisbeingusedwithincreasingfrequencytotreatepilepticseizures,especiallyinchildren.Thedietisextremelyeffectiveandmoreimportantly,it'snon-toxicandwelltolerated,althoughitseemsthatthehospitalsmakethedietharderthanithastobe.Considerthefactthatmillionsofpeopleputthemselvesonalowcarbketogenicdieteveryyearandtheyseemtotolerateitwithrelish,becausetheygettoeatreal,wholefatfoods.

第九页，共38页。文献支持（一）Atotalof150

childrenwereenteredintoastudyoftheketogenicdiet'sefficacyandtolerability.Theresultswereremarkable.Oftheoriginal150

patientcohort,20ofthechildren

(13%)becameseizure-freeandanadditional21

(14%)hada90%to99%decreaseintheirseizures.Inaddition,twenty-nineofthechildrenbecamefreeofmedications,and28

wereononly1

medication.CherylHemingway,MBChB,JohnM.Freeman,MD,TheKetogenicDiet:A3-to6-YearFollow-Upof150ChildrenEnrolledProspectively.PediatricsVol.108No.4October1,2001.pp.898-905第十页，共38页。14childrenwithintractableepilepsyandRCcomplexdefectswhoweretreatedwiththeclassicketogenicdietinvolvinga4:1lipidtononlipidratio(%byweight),butwithoutaninitialfastandfluidrestriction.Ofthe14patients,halfbecameseizure-freeaftercommencingthediet.Onepatientwithagreaterthan90%seizurereduction,and2patientshadseizurereductionsbetween50%and90%.That'sa50%curerate,andaseizurereductionrateof71%.KangHC,LeeYM,Safeandeffectiveuseoftheketogenicdietinchildrenwithepilepsyandmitochondrialrespiratorychaincomplexdefects.Epilepsia.2007Jan;48(1):82-8.文献支持（二）第十一页，共38页。Theketogenicdietcanbegiventobabiesasanepilepsytreatmentaswell.Inthisstudy,duringa4-yearperiod,23childrenwithinfantilespasms,aged5monthsto2years,werestartedontheketogenicdiet.At3months,38%ofthechildrenweregreaterthan90%improved.Atninemonths,53%hadgreaterthan90%improvement,andat12months,46%weremorethan90%improved,andtherestwere50%improved.Fifty-sevenpercenthadtheirmedicationsreducedordiscontinuedby12monthsandfifty-sevenpercenthadimprovementindevelopment,whichwascorrelatedwithseizurecontrol.KossoffEH,PyzikPL,Efficacyoftheketogenicdietforinfantilespasms.Pediatrics.2002May;109(5):780-3.文献支持（三）第十二页，共38页。通过促皮质素(ACTH)与生酮饮食(KD)治疗新发婴儿痉挛症(IS)的随机对照研究，比较二者的疗效、安全性、耐受性。操德智，胡雁等。促皮质素与生酮饮食治疗新发婴儿痉挛症的随机对照研究。JApplClinPediatr，Vol．26No．18，Sep．2011。文献支持（四）第十三页，共38页。结论：

ACTH治疗IS起效较KD快，近期疗效优于KD治疗，但其停药

后复发率逐渐增高，远期疗效不及KD治疗，提示KD可考虑作为IS的首选治疗方案。第十四页，共38页。"Thesestudiessuggestthatinchildren,theketogenicdietresultsinshorttomediumtermbenefitsinseizurecontrol,theeffectsofwhicharecomparabletomodernantiepilepticdrugs."LevyRG,CooperPN,GiriP.Ketogenicdietandotherdietarytreatmentsforepilepsy.CochraneDatabaseofSystematicReviews2012,Issue3.提示KDvsDrugsEpilepsydrugsfrequentlyfailtoproviderealhelp,andworse,thedrugscausefurtherharmtothechildrenthroughtoxicsideeffects.第十五页，共38页。KDvsDrugsIncontrast,epilepsydrugsfrequentlyfailtoproviderealhelp,andworse,thedrugscausefurtherharmtothechildrenthroughtoxicsideeffects.第十六页，共38页。Cooking!Giventhenontoxiceffectivenessoftheketogenicepilepsydiet,andtheharmthatdrugscando,Whydophysiciansandhospitalstrydrugsfirstasanepilepsytreatment?whydon'ttheytrytheketogenicdietfirsttotreatepilepsy?第十七页，共38页。Whatmakestheketogenicdietsoeffective?第十八页，共38页。KD的作用机制酮血症是KD抗癫痫作用的主要机制：早期学者们认为，β-羟丁酸(β-OHB)水平的升高参与了KD的抗癫痫作用。动物实验显示，血浆β-OHB水平较低时，发作潜伏期较短，但血浆β-OHB水平和发作潜伏期之间无明显正相关，β-OHB可能起间接作用。Bough等报道β-OHB浓度与控制癫痫发作无相关性。体外研究β-OHB和乙酰乙酸对海马一内嗅皮层和海马神经元的作用发现，酮体不能改变这些模型的突触传递，提示KD的抗癫痫作用不是由于酮体直接改变海马突触传递的兴奋性或抑制性.PhelpsSJ，HovingaCA，RoseDF，eto1．Theketogenicdietinpediatricepilepsy[J1．NutrClinPratiee，1998，13(6)：267—282HarneyJP，MadaraJ，MadaraJ，eto1．Efeetsofacuteinhibitionoffattyacidoxidationonlatencytoseizureandconcentrationsofbetahydroxybutyrateinplasmaofratsmaintainedoncalorierestrictionand／ortheketogenicdiet⋯．EpilepsyRes，2002，49(3)：239—246BoughK．I，ChenRS，EaglesDA．Pathanalysisshowsthatincreasingketogenicratio，butnotbeta—hydroxybutyrate，elevatesseizurethresholdintherat[JJ．DevNeurosei，1999，21(3-5)：400—406ThioLL，WongM，YamadaKA．Ketonebodiesdonotdirectlyalterexcitatoryorinhibitoryhippocampalsynaptictransmission[J1．Neurology"，2000，54(2)：325—331

第十九页，共38页。KD的作用机制

KD抑制红藻氨酸诱发癫痫大鼠的癫痫发作，主要是由于抑制了海马CA1区的兴奋性。

StafstromCE，WangC，JensenFE．Electr0physi0l0calobservationsinhippocampalslicesfromratstreatedwiththeketogenicdietfJJ．DevNeurosci，1999，21(3—5)：393-399第二十页，共38页。KD的作用机制

KD引起脑内氨基酸代谢的变化；由于能源物质利用的转变，以葡萄糖为主转化为酮体为主，使脑内氨基酸发生如下变化；天门冬氨酸前体草酰乙酸水平下降，谷氨酸转化为天门冬氨酸减少，而转化为-氨基丁酸(GABA)增多，后者发挥其效应。YudkofM，DaikhinY，NissimI，et．Ketogenicdiet，aminoacidmetabolism．andseizurecontrolfJ1．JNeurosciRes，2001，66(5)：931—940第二十一页，共38页。KD的作用机制

KD通过激活阿糖腺苷A1受体，发挥受体调节腺苷激酶的作用，起到抑制癫痫作用。

MasinoS，LiT，Theofilas，eta1．AketogenicdietsuppressesseizuresinmicethroughadenosineA1receptors．JClinInvest，2011，121(7)：2679—2683．第二十二页，共38页。KD的作用机制

KD通过抑制哺乳动物雷帕霉素的靶点(mammaliantargetofrapamyein，mTOR)信号传导途径起到对癫痫的抑制作用。SharonSD，NicholasRR，LiuLT，eta1．Theketogenicdietin—hibitsthemammaliantargetofrapamycin(mTOR)pathway[J3．Epilepsia．2011，52(3)：07—11．第二十三页，共38页。KD的作用机制

KD抗癫痫的机制可能与线粒体的合成增加、能量代谢、以及多

不饱和脂肪酸的作用有关。BoughKJ，RhoJM．Anticonvulsantmechanismsoftheketogenicdiet[J]．Epilepsia，2007，48(1)：43-58．第二十四页，共38页。机制：

可能是多种途径共同作用！

第二十五页，共38页。研究对象：

以3种（及以上）抗癫痫药物联合治疗失败，或对抗癫痫药物过敏无法控制癫痫发作的难治性癫痫病患者为研究对象。

第二十六页，共38页。第二十七页，共38页。生酮饮食治疗前的评估

评估的内容包括：

⑴对患儿营养状态的评估(如：身高、体重、BMI、能量摄入水平等)。

⑵相应的实验室检查(如：血常规、电解质、血糖、血脂、尿常规等)。

⑶根据情况选择相应的特殊检查(如：脑电图、头部影像学检查、腰穿脑脊液检查)。

⑷预计在治疗过程中可能出现并发症的风险(如：肾结石、血脂异常、生长发育迟滞、胃食管返流等)。

第二十八页，共38页。启动生酮饮食治疗

患儿住院期间，在开始生酮治疗前，应充分禁食，可以禁食四餐至五餐，但一般不超过36h。如患儿出现面色苍白、出汗、乏力时，应警惕发生低血糖，测微量血糖，当血糖低于2．2mmol／L时，立即口服纯牛奶或鲜果汁20mL。当患儿出现嗜睡，呼吸深大，口唇樱红色、呼气有臭味时，有发生酮症酸中毒的危险，应立即处理。

第二十九页，共38页。

生酮饮食治疗期间为避免影响患儿的生长发育，应补充多种维生素和矿物质，同时为降低肾结石的发生风险，给予枸橼酸钾口服补充。注意：癫痫药物用药情况遵循