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文档简介
乳癌化疗新进展第1页,共107页,2023年,2月20日,星期三No.ofnewcancercasesinAsiain1990ParkinDMetal,Estimatingoftheworldwideincidenceof25majorcancersin1990:int.J.Cancer:80,827-841(1999)ChinahasthelargestcancerpatientsGastricCancer:300,000Livercancer:236,000LungCancer:229,000CRC:116,000BreastCancer:61,000InThousands第2页,共107页,2023年,2月20日,星期三第3页,共107页,2023年,2月20日,星期三乳腺癌患者死亡率降低原因早诊早治乳腺癌综合治疗的进步,包括辅助化疗的进步第4页,共107页,2023年,2月20日,星期三1970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗的进展非蒽环类的联合化疗CMF,CMFVP蒽环类联合化疗联合方案:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF序贯和替代(MilanA&B)剂量强度,剂量密度,HDCT紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)序贯:ATCorACT联合:TA,TAC生物反应调节剂与化疗结合第5页,共107页,2023年,2月20日,星期三哪些病人需要行术后辅助化疗?第6页,共107页,2023年,2月20日,星期三不同年龄乳腺癌患者的化疗疗效
年减少率年龄(岁)复发(%)死亡(%)<4037±727±840-4934±527±550-5922±414±460-6918±48±4≥70资料不足资料不足P值.00003.00007第7页,共107页,2023年,2月20日,星期三
激素受体状况与辅助化疗疗效
(EBCTCG.Lancet,1998,351:1451-1467)
年减少率
ER-ER不明ER+(%)(%)(%)年龄<50复发40±730±633±8死亡35±923±620±10年龄>50复发30±518±418±4死亡17±611±59±5第8页,共107页,2023年,2月20日,星期三淋巴结状态与辅助治疗(NSABPB16)NSABP-16(1296例):比较腋淋巴结+,ER+患者术后单用TAM与TAM+化疗的疗效1、随机分组:①单用TAM;②AC+TAM;③PAF+TAM2、结果:化疗+TAM组患者DFS
显著高于单用TAM组第9页,共107页,2023年,2月20日,星期三淋巴结状态与辅助治疗(NSABP-20)NSABP-20:比较ER(+)、腋淋巴结(-)患者术后单用TAM和TAM+化疗的疗效(2363例)1、随机分组:①单用TAM;②MF+TAM;③CMF+TAM2、结果:MFT和CMFT的疗效(OS
与DFS)优于TAM,其中在49岁以下的患者中疗效最为显著第10页,共107页,2023年,2月20日,星期三腋窝淋巴结阴性患者
术后辅助化疗指征乳腺肿块直径大于1.0cmER阴性组织学分级为Ⅲ级Her-2/neu阳性脉管瘤栓第11页,共107页,2023年,2月20日,星期三哪些患者需要术后辅助治疗?对淋巴结阳性及具有高危复发转移因素的淋巴结阴性患者应给与辅助治疗对受体阳性的患者应给与TAM治疗第12页,共107页,2023年,2月20日,星期三最佳治疗方案是什么?第13页,共107页,2023年,2月20日,星期三确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验研究方案结果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF优于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF优于CMF第14页,共107页,2023年,2月20日,星期三含紫杉类药方案是否优于
非紫杉类药方案?第15页,共107页,2023年,2月20日,星期三CALGB9344辅助治疗研究
Update11/00HendersonetalP175/3hx4NoneN=3170淋巴结+绝经前或绝经后
ER+orPR+
随机
化A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=PaclitaxelA60Cx4A75Cx4A90+G-CSFCx4ER+orPR+患者接受Tamoxifen治疗5年第16页,共107页,2023年,2月20日,星期三CALGB9344Update
—————————————————————————————————————————————————
ASCO sNDA NIHCDC 5/98 4/99 11/00
—————————————————————————————中位随访(月) 21 30 52事件数
复发 453 624 901
死亡 200 342 589危险性降低
复发危险性 22%* 22%* 13%*
死亡危险性 26%* 26%* 14%
*p<0.05 第17页,共107页,2023年,2月20日,星期三CALGB9344
无病生存-所有患者
第18页,共107页,2023年,2月20日,星期三CALGB9344
根据受体状态分层的无病生存
受体阳性受体阴性/未知第19页,共107页,2023年,2月20日,星期三CALGB9344
总生存-所有患者
第20页,共107页,2023年,2月20日,星期三NoneCALGB9344/Intergroup0148n=3121A:60=75=90mg/m2P175mg/m2(3h)RR:Recur:17%RR:Death18%Hendersonetal.JCO2003RecommendedTamifER(+)AfterchemoRxC:600mg/m2第21页,共107页,2023年,2月20日,星期三NSABPB-28研究设计N=3060淋巴结+绝经前或绝经后
ER+orPR+A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=PaclitaxelP225/3hx4随机化ACx4ACx4所有年龄
50岁的患者或年龄<50岁但
ER+或
PR+的患者接受Tamoxifen治疗5年第22页,共107页,2023年,2月20日,星期三NSABPB-28:ASCO2003w/med.f/u64MonthsRx
Events
RR+P 400 0.83-P 461 (.73-.95)
p=0.008+P 243 0.94P 255 (.78-1.12)
p=0.46Rx
Deaths
RR第23页,共107页,2023年,2月20日,星期三AdjuvantSequentialTaxanes:SummaryNSABPB-28andCALGB9344supporttheuseofpaclitaxelafterACx4fornode-positivebreastcancerregardlessofER/PRstatus,tamoxifen,age,node#,etc...Unplannedsubsetanalysescanyieldconflictingresultsandshouldalwaysbeviewedwithextremecaution.第24页,共107页,2023年,2月20日,星期三剂量密度化疗第25页,共107页,2023年,2月20日,星期三10121081041000204060WeeksCellNumber第26页,共107页,2023年,2月20日,星期三
C9741-CALGB9741
ARandomizedTrialof
DoseDensevs.ConventionallyScheduledandSequentialvs.ConcurrentCombinationChemotherapyasPost-OperativeAdjuvantTreatmentofNode-Positive
PrimaryBreastCancer第27页,共107页,2023年,2月20日,星期三C9741:TrialDesign
(I)Sequential:Aq3wkTq3wkCq3wk(II)Sequential:+filgrastimAq2wkTq2wkCq2wk(III)Concurrent:ACq3wkTq3wk(IV)Concurrent:+filgrastimACq2wkTq2wk第28页,共107页,2023年,2月20日,星期三q2wk(w/G-CSF)q3wk22weeks14weeks21weeks33weeksRadiationtherapyandtamoxifenafterasappropriateAccrued9/97-3/99withn=1973/2005doxorubicin60mg/m2cyclophosphamide600mg/m2paclitaxel175mg/m2over3hoursCALGB9741/Intergroup–2x2FactorialDesignImprovedDFS(RR=.74)&OS(RR=.69)WithDose-DenseRxM.Citron,etal.JCO2003第29页,共107页,2023年,2月20日,星期三C9741:EligibilityCriteriaStage:T0-3,N1-2,M0PrimarySurgery:
Lumpectomy+axillarydissectionorMRMwithclearmarginsLabs:ANC>1000/µl platelets>100,000/µl bilirubin=normalOther:NormalCXR&EKG第30页,共107页,2023年,2月20日,星期三C9741:EndpointsPrimary:Disease-freesurvival(DFS)DefinedasdateofstudytoLocalordistantrecurrence OrdeathwithoutrelapseSecondary: Overallsurvival(OS)
Toxicity第31页,共107页,2023年,2月20日,星期三C9741:Results2005ptsaccrued9/97&3/99Increasednumbertocompensateforfasterthanexpectedaccrual32ptsdidnotreceivetherapy1973ptsevaluable&analyzed第32页,共107页,2023年,2月20日,星期三MultivariateCoxProportionalHazardsModel:DFS(N=1973)第33页,共107页,2023年,2月20日,星期三Disease-FreeSurvivalbyDensityp=0.0072Citronetal,JCO2003第34页,共107页,2023年,2月20日,星期三MultivariateCoxProportionalHazardsModel:OS(N=1973)第35页,共107页,2023年,2月20日,星期三OverallSurvivalbyDensityp=0.013Citronetal,JCO2003第36页,共107页,2023年,2月20日,星期三Summary(I)
36MonthsMedianFollow-UpPrimaryEndpoint:Dose-densetreatmentassociatedwitha26%proportionalreductioninrelapse(p=0.010)4-yearDFSwas82%fordose-denseand75%fortheeverythree-weekregimens第37页,共107页,2023年,2月20日,星期三Summary(II)
36MonthsMedianFollow-UpSecondaryEndpoint:Dosedensetreatmentassociatedwitha31%proportionalreductioninmortality(p=0.013)3-YearOSwas92%inthedose-denseand90%inevery3-weekregimens第38页,共107页,2023年,2月20日,星期三Summary(III)NoimpactforsequentiallyorconcurrenttreatmentGrade4granulocytopenia(<500/µl)wasmorefrequentontheq3-weekregimensToxicitieswereacceptable
第39页,共107页,2023年,2月20日,星期三含多西紫杉醇方案是否优于
非多西紫杉醇方案?第40页,共107页,2023年,2月20日,星期三BCIRG001N+6xFAC6xTACNorthAmericanIntergroupN+1-3/N04xAC4xAT(75,50,500)(500,50,500)(60,600)(60,60)1500patients3200patients多西紫杉醇辅助治疗临床试验
第41页,共107页,2023年,2月20日,星期三BCIRG001试验设计多西紫杉醇 75mg/m2
阿霉素 50mg/m2环磷酰胺 500mg/m25-FU 500mg/m2
阿霉素 50mg/m2环磷酰胺 500mg/m2FACTACR地塞米松预处理,8mgbid口服,3days预防应用环丙沙星500mgbid,day5-14每3周给药x6周期分层:淋巴结:
1-3
4+研究中心Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第42页,共107页,2023年,2月20日,星期三FACTACR三苯氧胺20mg/dayfor5yearsER和/或PR阳性患者放疗所有行保乳手术患者根据每一个中心的治疗指南化疗后治疗方案Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)BCIRG001第43页,共107页,2023年,2月20日,星期三TACFAC0612182430364248月NumberatRiskTACFAC7457367106786543731522317467296996566053341503105060708090100%无病生存#EventsRRp-valueTAC1190.680.0011FAC170Total289无病生存(ITT)中位随访:33个月82%74%Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第44页,共107页,2023年,2月20日,星期三TACFAC0612182430364248MonthsNumberatRiskTACFAC7457417327187003931712417467387287136783751713315060708090100%Alive#EventsRRp-valueTAC570.760.11FAC76Total133总生存(ITT)BCIRG00192%87%中位随访:33月Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第45页,共107页,2023年,2月20日,星期三根据淋巴结状态分层的无病生存RRp-value1-3Nodes0.500.0002TACFAC0612182430364248月NumberatRiskTACFAC463462452437427250103141459454438417393224982605060708090100%无进展生存1-31-390%79%TACFAC06121824303642484+TACFAC2822742582412271234990287275261239212110525050607080901000.330.864+Nodes4+69%67%Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第46页,共107页,2023年,2月20日,星期三TACFAC0612182430364248月NumberatRiskTACFAC4634624594534492611121414594574534444222431072815060708090100%总生存96%89%RRp-value1-3Nodes0.460.0061-31-3TAC06121824303642484+TACFAC28227927326525113259100287281275269256132645050607080901000.751.084+Nodes4+86%84%Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)根据淋巴结状态分层的总生存第47页,共107页,2023年,2月20日,星期三TACFAC012243648月NatRiskTACFAC2312171884702282021583405060708090100%无病生存TACFAC012243648月NatRiskTACFAC514493466105151849744711605060708090100阴性阳性RR=0.62p=0.005RR=0.68p=0.02Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)根据激素受体状态分层的无病生存第48页,共107页,2023年,2月20日,星期三TACFAC012243648MonthsNatRiskTACFAC48546743310214784554021080405060708090100%无病生存TACFAC012243648MonthsNatRiskTACFAC138131118320148135107260405060708090100通过HER2状态分层的无病生存阴性(FISH)阳性(FISH)RR=0.74p=0.06RR=0.59p=0.02Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)BCIRG001第49页,共107页,2023年,2月20日,星期三血液学毒性治疗(n=1,480)TACn=744FAC
n=736%%ANC<1000 65.1* 49.0粒缺性发热§ 23.9*2.4感染(Gr¾) 3.11.5败血症死亡00贫血(Gr¾) 4.8*2.2血小板减少(Gr3/4) 2.41.8方案要求每3周检测血常规§
Gr4中性粒细胞减少同时伴有grade>2的发热需静滴抗生素*p0.05Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)BCIRG001第50页,共107页,2023年,2月20日,星期三非血液学毒性
Grade3or4withIncidence>1%
TAC
n=744FAC
n=736%%恶心 5.1 9.5*呕吐 4.3 7.3*腹泻 3.4* 1.0粘膜炎 7.1* 2.0虚弱 11.2* 5.3CHF 1.6 0.7绝经前患者
n=383
n=375闭经 51.4* 32.8*p0.05第51页,共107页,2023年,2月20日,星期三比较含多西紫杉醇与不含多西紫杉醇方案的疗效总结(BCIRG001)
TAC组FAC组P值3年无病生存率(DFS)82%74%0.00113年总生存率(OS)92%87%0.11淋巴结1~3枚DFS90%79%0.0002淋巴结1~3枚OS96%89%0.006淋巴结>3枚DFS69%67%0.33淋巴结>3枚OS86%84%0.75
第52页,共107页,2023年,2月20日,星期三结论在淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助化疗中,TAC方案治疗所观察到的早期生存效益具有明显的临床价值需要进一步的随访以证实在这组患者人群中TAC方案生存效益Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第53页,共107页,2023年,2月20日,星期三紫杉类药物在乳腺癌
辅助治疗中的作用对淋巴结阴性病人,加用紫杉醇不能增加疗效对高危乳腺癌,特别是ER-且有淋巴结转移的病人,可考虑使用含紫杉醇的联合方案。依据BCIRG001初步试验结果,对腋窝淋巴结转移1~3枚的患者,TAC方案显著优于FAC方案,能显著提高患者的DFS和OS。第54页,共107页,2023年,2月20日,星期三化疗与他莫昔芬的给药顺序?第55页,共107页,2023年,2月20日,星期三确定化疗内分泌治疗顺序的临床试验(SWOGBreastCancerIntergroupTrial0100)
1、单用TAM:361例
2、CAF+TAM同时给药组:550例
3、CAF与TAM序贯给药组:566例
结果:单用、同时、序贯组病人8年无病生存率分别为55%、62%、67%;总生存率分别为67%、71%73%。
徐兵河.中国医学论坛报,2002年,28(28):41版±第56页,共107页,2023年,2月20日,星期三结论序贯应用化疗和他莫昔芬优于同时给药第57页,共107页,2023年,2月20日,星期三辅助治疗时间多长为好?第58页,共107页,2023年,2月20日,星期三确定辅助化疗时间的
关键性临床试验
研究方案
结果Milan:CMF×12对CMF×6疗效相等第59页,共107页,2023年,2月20日,星期三确定他莫昔芬给药时间的
临床试验(荟萃分析)
(EBCTCG,Fisheretal,Jordanetal,Cummingsetal.Maenpaaetal,Baumetal)————————————————————治疗比较风险降低比例—————————---复发率死亡率________________________________________TAM+化疗比化疗
TAM1年12±57±5
TAM2年22±416±4
TAM5年52±847±9————————————————————第60页,共107页,2023年,2月20日,星期三乳腺癌辅助治疗共识(1)对淋巴结阳性的患者,应给予手术后辅助化疗对淋巴结阴性的患者,应选择有高危复发因素者进行辅助治疗化疗对绝经前、后患者均能降低死亡率对ER阳性的患者,在化疗的基础上,加服TAM能进一步提高生存率;化疗与TAM序贯给药优于同时给药TAM疗效只与ER相关,而与患者年龄、月经状况、淋巴结是否转移无关第61页,共107页,2023年,2月20日,星期三乳腺癌辅助治疗共识(2)含蒽环类药方案优于非蒽环类方案蒽环类(阿霉素、法玛新)为主的方案是临床上应用最为广泛且有效的辅助化疗方案含紫杉醇方案对ER阴性等高危乳癌可能优于不含紫杉醇方案;含多西紫杉醇方案对1~3枚淋巴结转移的乳腺癌优于不含多西紫杉醇方案。化疗周期一般应给6个,延长化疗时间不能进一步提高疗效;TAM服药时间以5年为佳。第62页,共107页,2023年,2月20日,星期三THEGOODNEWSTHEREISAHIGHPROBABILITYTHATOURABILITYTO«
INDIVIDUALIZE
»CHEMOTHERAPYREGIMENSWILLMARKEDLYIMPROVEINTHEFUTURE!28第63页,共107页,2023年,2月20日,星期三GENEEXPRESSIONPROFILINGPREDICTSCLINICALOUTCOMEOFB.C.(Nature2002)78untreatedN-primarytumors44w/orelapseat8yfollow-up34witharelapsewithin5y5000genes231genes70genes=Poorprognosissignature97917027PoorprognosissignatureStGallencriteriaGroupwithrelapseGrouprelapse-free%who"need"adjuvanttherapy23第64页,共107页,2023年,2月20日,星期三WECANIDENTIFYWHOBENEFITSMOSTFROMTAXOL/FACADJUVANTTHERAPY
Top100 markers Rankedby AbsEComboM.D.Andersonteam,Paris200229第65页,共107页,2023年,2月20日,星期三晚期乳腺癌的化学治疗第66页,共107页,2023年,2月20日,星期三乳腺癌术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移第67页,共107页,2023年,2月20日,星期三首次复发部位
部位
百分比
中位生存期骨30%>2年肺20%1.5~2年胸膜10%约1年肝10%6个月局部5%~30%>2年脑少见3~4个月
第68页,共107页,2023年,2月20日,星期三第69页,共107页,2023年,2月20日,星期三晚期乳腺癌的化疗
RR(CR)缓解期1960’s非蒽环类药单药化疗20~40%(0)5~7个月1970’s非蒽环类药联合化疗50%(10%)8~10个月70’末蒽环类药单药化疗30~50%(10%)8~10个月1980’s含蒽环类药联合化疗50~70%(10~15%)8~12个月1990’s紫杉类联合方案,60%~80%化疗+生物治疗(15%)10~13个月
第70页,共107页,2023年,2月20日,星期三TreatmentofMetastaticBreastCancerAnthracyclinesTaxanesNewTherapies100%50%25%ORR60-80%TTP8-12moSurvival<24moORR22-41%TTP4moSurvival10-12moORR<20%TTP3-4moSurvival<11moPatientsTreated(%)ORR=overallresponserateTTP=timetodiseaseprogression第71页,共107页,2023年,2月20日,星期三乳腺癌化疗新药紫杉类药紫杉醇多西紫杉醇口服氟嘧啶类希罗达UFTS1抗代谢GemcitabineRaltitrexedMTA单克隆抗体Herceptin长春花植物碱去甲长春花碱第72页,共107页,2023年,2月20日,星期三药物
发表年限
CR+PR
(%)
泰索帝(75-100mg/m²)
1993-95
48-68
泰素(175-250mg/m²:3-24hr)
1991-95
29-63
阿霉素(60-75mg/m2)1974-94
43-54
诺维本
1992-94
30-41
吉西他滨
1995-97
25-37
卡铂
1985-
93
7-35
顺铂-197888
9-50
环磷酰胺
1959-68
36
5-氟尿嘧啶
1961-81
28
甲氨喋呤
1952-81
26
丝裂霉素
1976-85
32
乳腺癌单药一线治疗的效果第73页,共107页,2023年,2月20日,星期三晚期乳腺癌的联合化疗有效率:45%~80%,CR5%~15%中位缓解期:5~13个月中位生存期:15~33个月第74页,共107页,2023年,2月20日,星期三TAX303
疗效结果p=0.008第75页,共107页,2023年,2月20日,星期三CUT-OFFDATE:15SEP97Tax303:到治疗失败时间(TTF)
意向治疗人群0.01.0到治疗失败时间(周)0481216202428323640444852566064687276800.01.0Log-Rankp=0.10Wilcoxonp=0.01阿霉素泰索帝第76页,共107页,2023年,2月20日,星期三晚期乳腺癌的个体化治疗第77页,共107页,2023年,2月20日,星期三SignaltransductiontonucleusNucleusBindingsiteTyrosinekinaseactivityCytoplasmPlasmamembraneGrowthfactorGeneactivationCELLDIVISIONHER2mechanismofaction第78页,共107页,2023年,2月20日,星期三Her-2/neu
Her-2/neu(C-erbB2)是一种原癌基因,该基因与乳腺癌细胞增殖有关。大约25~30%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的过度表达。Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短,并对某些化疗药物耐药。第79页,共107页,2023年,2月20日,星期三HER2状态HER2状态示意图:基因或DNA扩增及受体过度表达第80页,共107页,2023年,2月20日,星期三HER2高表达的生物学意义HER2阳性的乳腺癌病人 预示总生存期的缩短!
中位生存期HER2阳性 3年HER2阴性 6–7年SlamonDJetal.Science1987;235:177–82第81页,共107页,2023年,2月20日,星期三赫赛汀®
(曲妥珠单抗):
人源化抗HER2单克隆抗体高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性95%人源化,5%鼠抗,显著降低免疫原性(HAMA)全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体,为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望!Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原决定簇的人类IgG1κ的人体球蛋白第82页,共107页,2023年,2月20日,星期三geneamplification
overexpression
ofHER2protein
(10-foldto100-fold)NORMALCELLTUMORCELLHER2geneHER2proteinHerceptin
monoclonalantibody
selectivelytargets
theextracellular
domainofthe
HER2proteinNUCLEOLUSCELLSURFACEWITHEXTRACELLULARDOMAINS
OFHER2PROTEINHER2HER2HER2HER2HER2HER2HER2HER2Herceptin®MechanismofAction第83页,共107页,2023年,2月20日,星期三Preclinical:EfficacySingleAgentinMurineXenograftModelSerumassays:targettroughserumconcentration10-20g/ml01002003004005006007008000510152025TumorVolume(mm)3TreatmentDayControlIgG1Herceptin100mg/kg3mg/kg30mg/kg100mg/kg10mg/kg第84页,共107页,2023年,2月20日,星期三Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗—————————————————————
HO649gHO551gHO650
(关键试验)(Ⅱ期)(关键试验)_____________________________________________n(intent-to-treat)22246114#CR817#PR26423
有效率15%11%26%中位缓解期(月)9.16.618.8中位生存期(月)131424.4______________________________________________第85页,共107页,2023年,2月20日,星期三晚期乳腺癌应用化疗Herceptin的结果(Slamonetal.ProcASCO,1998)第86页,共107页,2023年,2月20日,星期三晚期乳腺癌应用化疗+Herceptin的解救治疗效果(2003年ASCO会议)————————————————————————————作者例数既往治疗方案有效率TTP——————————————————————————————————Christodoulouetal28紫杉和/或蒽环健择+H36%7.8个月Johnetal49蒽环紫杉每周+H69%Montemurroetal42蒽环和/或紫杉TXT+H67%9个月——————————————————————————————————第87页,共107页,2023年,2月20日,星期三化疗+Herceptin一线治疗MBC(2003年ASCO会议结果)——————————————————————————————作者例数方案有效率TTP——————————————————————————————Venturinietal45TXT+EPI+H69%11个月Gasparinietal46紫杉醇66%112天紫杉醇+H79%155天——————————————————————————————第88页,共107页,2023年,2月20日,星期三5´-DFCR=5´脱氧氟胞苷;5´-DFUR=5´脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶小肠肝脏希罗达5´-DFCR5´-DFURCyD5´-DFCR5´-DFUR5-FU肿瘤希罗达肿瘤血管生成因子(TP)CyDCE希罗达作用机制图第89页,共107页,2023年,2月20日,星期三TPissignificantlymoreactivein
humantumortissueTPactivity(µg5-FU/mgprotein/hour) 0 100 200 300 400 5001151151620ColorectalGastricBreastLiver(metastasis)No.patientsHealthytissueTumortissue***p<0.05AdaptedfromMiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–81291351*309309*第90页,共107页,2023年,2月20日,星期三Xelodaintaxane-pretreatedMBC:consistentlyhighefficacy1BlumJLetal.EurJCancer2001;37(Suppl.6):S190(Abst693)
2BlumJLetal.Cancer2001;92:1759–68;3ReichardtPetal.AnnOncol(inpress)4UpdatedfromFumoleauPetal.ProcAmSocClinOncol2002;20:62a(Abst247)5MaungK.ClinBreastCancer2003;3:375–7第91页,共107页,2023年,2月20日,星期三Xeloda:mostappropriateagent
afterTaxotere®monotherapy1.00.20.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40Time(months)Estimatedprobability12.321.0Single-agentXeloda(n=46)Allotherchemotherapy(n=120)Hazardratio=0.50Log-rankp=0.0046MilesDetal.BreastCancerResTreat2001;69:287(Abst442)Overallsurvival第92页,共107页,2023年,2月20日,星期三肿瘤移植物内TP活性的上调0 5 10 15 20
mg/kg)
对照
紫杉醇 100
多西紫杉醇 15
长春新碱 1.5
长春花碱 3
长春地辛 5
丝裂霉素C 5
阿霉素 7.5
顺铂 10
对照
氨甲喋呤 50
环磷酰胺 200TP活性(unit/mg蛋白)吉西它滨和长春瑞宾对TP活性也有上调作用IshitsukaH.InvestNewDrugs2000;18:343–54第93页,共107页,2023年,2月20日,星期三ControlXeloda®andTaxotere®have
demonstratedpreclinicalsynergyMX-1breastcancerxenografts6.05.04.03.02.01.00.0–1.0 14 18 22 26 30 34 38 42Tumorvolumechange(cm3)Daysp<0.05foreacharmversusXTSawadaNetal.ClinCancerRes1998;4:1013–9Tax
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