帕金森病的神经保护治疗王训

帕金森病的神经保护治疗王训第1页/共51页内容PD的概述Parkinson’sDisease的病理生理学ManagementofParkinson’sDisease基于PD病理机制的神经保护策略PD的神经保护疗法PD目前使用神经保护剂的疗效PD神经保护疗法的非药物策略PD神经保护疗法的发展PD神经保护疗法的临床试验PD神经保护疗法的评估PD神经保护疗法的的现状和未来第2页/共51页一.PD的概述Parkinson’sDisease的病理生理学ManagementofParkinson’sDisease基于PD病理机制的神经保护策略第3页/共51页Parkinson’sdisease(PD)is第二大neurodegenerativedisorder在全球65岁以上

人群(BertramandTanzi2005).PD的主要神经功能损害

：由于黑质致密部(SNc)的DA神经元缺失→纹状体(DA)功能缺损→运动障碍(likeakinesia,rigidity,restingtremorandposturalinstability)(DiMonteetal.2000;Meissneretal.2011;Obesoetal.2004,2010;SchapiraandJenner2011;Wichmannetal.2011;Wullneretal.1994).Inaddition,DA和其他神经递质变性→非运动症状：认知障碍(e.g.,mildtoseverememoryimpairment),情绪改变(e.g.,depression,apathyandanxiety),睡眠紊乱(e.g.,insomnia,hypersomnia,rapideyemovementsleepbehaviordisorder,sleepapnea),自主神经障碍(e.g.,bladderdisturbances,orthostatichypotension,sweating),感觉症状(e.g.,pain,visualandolfactorydeficits,paresthesia)and胃肠功能失调(e.g.,constipation,nausea,dysphagia)(Barone2010;Bastideetal.2015;BohnenandAlbin2011;Huotetal.2013;Schaefferetal.2014).PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson'sDisease.NeuropsycholRev.2015.一.Parkinson’sDisease的概述

（一）Parkinson’sDisease–

简介

第4页/共51页90%ofPD散发型,withriskfactorssuchasage,drugabuse,andgene-environmentinteractionsknowntocontributetothisformofPD(BlesaandPrzedborski2014;Hirschetal.2013;TerziogluandGalter2008;Valadasetal.2015).10%ofPD家族型linkedtogeneticmutations(BlesaandPrzedborski2014;Hirschetal.2013;TerziogluandGalter2008;Valadasetal.2015).

Interestingly,基因组学的关联研究已经表明，一些家族性PD的关联基因也可能是散发型PD的危险因素

(LesageandBrice2009).这些研究+家族性与散发性PD的很强相似性，说明PD受损的途径可能是相似的或重叠的。几十年来，PD的病理研究重点在黑质-纹状体DA能通路的神经退变→运动症状.

However,

PD是一种异质性疾病，影响多种神经递质系统和多种脑环路→患者的运动和非运动症状；事实上，过去的十年已明确5-HT，NA，Glu，γ-GABA，和Choline能系统已参与其中.

(Barone2010;Bastideetal.2015;Huotetal.2013).PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson'sDisease.NeuropsycholRev.2015.第5页/共51页目前的治疗方案，重点采用DA替代疗法增加DA传输和平衡-治疗DA能神经元变性引起的运动障碍。然而，这种策略会导致不同的副作用，如运动波动、异常不自主运动或L-dopa诱导的运动障碍(LIDs).鉴于PD患病率日益增加，而可用治疗方法有限，继续研究关注于揭示帕金森病的分子缺陷，以开发新的靶向治疗。PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson'sDisease.NeuropsycholRev.2015.第6页/共51页Sources:1E.R.Dorseyetal.,“ProjectedNumberofPeoplewithParkinson’sDiseaseintheMostPopulousNations,2005Through2030,”Neurology,2007;2J.Talan,“Parkinson’sisontheRise,”Newsday,2007.Parkinson’scostssociety$27billionperyearinmedicalbillsandlostwages;worldwide,projectedcasesofParkinson’swillmorethandoubleby20301Theanswer,[accordingtothestudy’sauthor],willcomefrommoreresearchandnewtreatmentsthatprotectagainstParkinson’s,orslowitscourse.2

—NewsdayProjectedIncreasein

PrevalenceofParkinson’sDisease““Population(inmillions)YearNeedforNewTreatments:Parkinson’sDisease第7页/共51页一.Parkinson’sDisease的概述

（二）PD’s–

Pathophysiology

PD发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与黑质DA能神经元死亡

遗传因素环境因素临床症状

生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸

细胞凋亡第8页/共51页一.Parkinson’sDisease的概述

（二）PD’s–

Pathophysiology

VariousfactorsintheetiologyofthisdiseasearelistedinTable7.1.Thoserelevanttoneuroprotectionwillbediscussedinthefollowingsections.Table7.1FactorsintheetiologyofPDOxidativestress(氧化应激)Environmentaltoxins(环境毒素)Infection（感染）Autoimmunemechanisms(自身免疫因素)Geneticfactors（遗传因素）Mitochondrialdysfunction（线粒体功能障碍）Disturbanceofintracellularcalciumhomeostasis(钙失衡)Excitotoxicity（兴奋性毒素）Asynchronousneuronalactivity(异步神经元活动)Aging(老化)Apoptosis（凋亡）Roleofdopaminetransporters(多巴胺转运体作用)Roleofneurotrophicfactors(神经营养因子作用)Misfoldingproteins(蛋白错误折叠)©JainPharmaBiotechK.K.Jain,NeuroprotectioninParkinson’sDisease.TheHandbookofNeuroprotection,©Springer,LLC2011,第9页/共51页AdiagramdepictingpossiblepathogeniceventsinPD.AhypotheticalseriesofmoleculareventslikelycontributingtoPDpathogenesisisdiagrammed.Potentialsitesofactionbytheneuroprotectiveagentsusedinthisstudyareindicated.BMCNeuroscience2009,10:109doi:10.1186/1471-2202-10-109PathophysiologyofParkinson’sDisease第10页/共51页帕金森病的治疗干预可分为四大类：对症治疗-减少或掩饰症状和体征神经保护疗法-延缓或阻止潜在的病理过程神经修复治疗策略-恢复正常组织功能的预防预防干预-确定和消除PD的病因和危险因素目前用于PD的疗法大多属于对症治疗类，而其他三类涉及较少，目前没有有效的根治方法。精准靶向的对症治疗和神经保护或修复治疗是未来研究工作的重点。一.Parkinson’sDisease的概述

（三）PD的处理第11页/共51页一.Parkinson’sDisease的概述

（三）PD的处理2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗总体原则综合治疗药物治疗心理治疗康复治疗手术治疗影响因素认知功能严重程度工作或失业危险经济承受能力治疗目标有效改善症状提高工作能力改善生活质量用药原则坚持剂量滴定(小剂量达满意疗效)近期和远期疗效并重兼顾疗效和潜在不良反应避免突然撤药坚持个体化原则中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志.2014.47(6):428-433.第12页/共51页2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗原则PD非药物治疗药物治疗教育支持锻炼营养认知损害无有药物不能控制可选择手术MAOI、安坦金刚烷胺多巴胺受体激动剂或左旋多巴左旋多巴+COMT左旋多巴左旋多巴+COMTDA-R激动剂+左旋多巴运动波动早期中晚期第13页/共51页2014中国帕金森病治疗指南（第三版）选药原则年老患者或有认知障碍复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT抑制剂无认知障碍DR激动剂安坦(用于震颤为主的患者)金刚烷胺DR激动剂/司来吉兰+复方左旋多巴+COMT抑制剂手术及其他治疗MAOI-B复方左旋多巴确诊帕金森病第14页/共51页多巴胺神经元死亡多巴胺递质的减少多巴胺受体刺激的减少神经保护等外源性补充内源性增多外源性受体激动剂一.Parkinson’sDisease的概述

（三）PD的处理-药物治疗策略第15页/共51页DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司来吉兰SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂DA的合成\代谢途径&PD治疗药物的作用机制传统多巴胺治疗的生化病理第16页/共51页Table7.2StrategiesforthetreatmentofPD增强多巴胺能的传输多巴受体激动剂Bromocriptine（溴隐亭）Pergolide（培高利特）(2007从美国市场撤回由于致命的心脏瓣膜损害)Lisuride（麦角乙脲）Apomorphine（阿扑吗啡）Pramipexole（普拉克索）Ropinirole（罗匹尼罗）Cabergoline（卡麦角林）增加多巴胺合成刺激酪氨酸羟化酶使用DA的前体，例如，左旋多巴增加多巴胺释放Methylphenidate哌醋甲酯Dextroamphetamine右旋苯丙胺Pemoline匹莫林Amantadine金刚烷胺Nicotine尼古丁Electroconvulsivetherapy电刺激治疗阻止多巴胺再摄取Tricyclics三环类抗抑郁药Bupropion安非他酮

Mazindol马吲哚Benztropine苯甲托品抑制DA降解作用COMT抑制剂

单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂非多巴胺能神经传递的处理5-羟色胺：麦角乙脲

乙酰胆碱：抗胆碱能药物γ-氨基丁酸（GABA）:普罗加比神经外科管理

丘脑腹外侧核\苍白球切开术

深部脑刺激

脑细胞/组织移植神经保护策略

抗氧化剂和自由基清除剂MAO抑制剂

谷氨酸受体拮抗剂

多巴胺受体激动剂

运动和环境强化痴呆的治疗

卡巴拉汀神经修复策略

神经生长因子：GDNF

细胞移植

基因疗法©JainPharmaBiotech第17页/共51页传统管理多巴胺治疗的局限性L-Dopa仍是PD治疗的主要药物，已有关注它可能加速神经退行性变。传统临床资料表明L-Dopa或有减缓PD的进展或有长期的症状改善。相反，神经影像学数据表明L-Dopa加速黑质纹状体DA神经末端损失或影响DA转运体。潜在的L-Dopa对PD的长期影响仍不确定。最近的研究表明，目前可用DA类药物对晚期PD患者导致非生理的纹状体神经元间歇性刺激表达DA受体→信号转导激活中间型的GABA能神经元→相邻的NMDA亚型Glu受体长时程增强→运动波动和剂峰现象保持适当的脑DA浓度，通过分子技术刺激纹状体酪氨酸羟化酶-DA合成限速酶，可以减轻症状与目前药物性致残效应（Jain2010A）。这些方法的临床研究，也可以作为初始相对简单的证据评价PD基因治疗的安全性和有效性。在PD药物输注的所有方法中，也许最有效的是基因治疗。第18页/共51页PD症状治疗存在的问题主要治疗手段：多巴胺替代药物，DBS存在的问题疾病进展，症状加重，药物剂量增加，疗效逐渐减退，近期及远期副作用和并发症增加非多巴胺能症状和非运动症状无效，如冻僵步态，认知损害，睡眠障碍，精神症状等第19页/共51页Fahn.AnnNYAcadSci.2003;991:1-14.0381520YearsOnsetDiagnosisTherapyPreclinicalPhaseHoneymoonPeriodMotorComplicationPeriodResistantSymptomsCognitiveDecline-2to-6PD-TypicalProgression&ClinicalCourse第20页/共51页一.Parkinson’sDisease的概述

（四）PD’s病理机制–神经保护策略

Fig.7.1Neuroprotectivestrategiesagainstdeathofdopamine-containingneuronsinPD第21页/共51页PD神经保护和疾病修饰治疗神经保护（neuroprotection）减轻病理生理损害，延缓病情进展多种药物及基因治疗临床前实验有效，临床应用无肯定疗效或无法确定是否有效缺乏神经保护疗效的生物学标志，无法区分判断神经保护效应及症状治疗效应疾病修饰（diseasemodification）延缓中远期临床症状恶化速度临床试验常通过比较早期与延迟用药的临床症状差异判断有无效果可能是神经保护、症状治疗、功能替代等多种机制作用的结果，不一定是神经保护效应第22页/共51页二.PD的神经保护治疗PD目前使用神经保护剂的疗效PD神经保护疗法的非药物策略PD神经保护疗法的发展第23页/共51页二.PD的神经保护治疗

（一）PD目前使用神经保护剂–疗效

DefinitionsAneuroprotectantisgenerallydefinedasanagentthatpreventsneuronaldeathbyinhibitingoneormoreofthepathophysiologicalstepsintheprocessesthatfollowinjurytothenervoussystemorischemiaduetoocclusionofanarteryorhypoxiaduetoanycause.

Thisdefinitionhasnowbeenextendedtoincludeprotectionagainstneurodegenerationandneurotoxins.Theextendeddefinitionincludesinterventionsthatsloworhalttheprogressionofneuronaldegeneration.Neuroprotectionmayalsobeusedforpreventionofprogressionofadiseaseifitcanbeidentifiedatapresymptomaticstage.Thetermneuroprotective,althoughanadjective,willbeusedasanouninpreferencetoneuroprotectant.第24页/共51页对PD分子病理生理学的认识提供了可能性停止或逆转病程的神经保护疗法。PD的神经变性过程中可能涉及，包括氧化应激，线粒体功能障碍和兴奋性毒性→细胞死亡，开始于症状前期。PD神经保护治疗的另一个理由，是L-dopa和其代谢产物可能引起脂质过氧化、膜破裂、损伤线粒体呼吸链。在PD的几种神经保护策略，虽然没有真正的神经保护药。“疾病修饰”药物(DMDs)不一定是采用临床评估神经保护疗法的症状改善，更相关的是停止或减缓日常生活中恶化；减缓衰退速度、改变疾病进展率，避免达到特定的临床状态，即改善病人长期预后。抗PD药物中，具有抗氧化作用，如DA受体激动剂，作为神经保护剂在临床上使用，其他的临床试验中。DA能药物可能中断的DA缺乏恶性循环，它导致丘脑底核脱抑制和Glu兴奋毒性，是DAR激动剂和选择性NMDA受体拮抗剂作用机制，外科干预也可以抑制丘脑核神经元放电（STN）。二.PD的神经保护治疗

（一）PD目前使用神经保护剂–疗效

第25页/共51页TABLE1.Failedclinicaltrialsofdisease-modifyingtherapiesforPDfrom2013to2015KaliaLV,KaliaSK,LangAE.Disease-modifyingstrategiesforParkinson'sdisease.MovDisord.2015.30(11):1442-50.StudyDrugMechanismofActionTrialDesignSubjectsFollow-upPeriodPrimaryOutcomeMeasure(s)ResultsOlanowetal.,20156AAV2-Neuturin(injectionintobilateralSNpcandputamen)NeurotrophicfactorMulti-center,randomized,double-blind,shamsurgery-controlled,phase2trialAdvancedPDSubjects(n=51)15-24monthsChangeinUPDRSpart3inpracticallydefined“off”-stateNostatisticallysignificantdifferencebetweentreatedandcontrolPSGetal.,2014(QE3)8CoenzymeQ10(1200mg/dor2400mg/d)+vitaminE(1200IU/d)Bioenergetic;AntioxidantMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trialEarlyPDsubjectsnotrequiringdopaminergictherapy(n=600)16months(oruntilrequiringdopaminergictherapyifsooner)ChangeintotalUPDRSscorePrematurelyterminatedduetofutilityNET-PDetal.,2015(LS1)9Creatine(10g/d)BioenergeticMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trialEarlyPDsubjectsreceivingdopaminergicTherapy(n=1741)4years(median)Differenceindeclineofclinicalstatusdefinedby5outcomemeasuresPrematurelyterminatedduetofutilitySchapiraetal.,2013(PROUD)13Pramipexole(1.5mg/day)D2/D3dopaminereceptoragonistMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,delayed-starttrialEarlyPDsubjectsnotrequiringdopaminergictherapy(n=535)15monthsChangeintotalUPDRSscoreNostatisticallysignificantdifferencebetweenearly-startanddelayed-startgroupsNET-PD,2015(FS-ZONE)15Pioglitazone(15mg/dor45mg/d)PPAR-gagonistMulti-center,randomized,double-blind,placebo-con-trolled,futilitytrialEarlyPDsubjectsonrasagilineorSelegiline(n=210)44weeksChangeintotalUPDRSscoreFutility第26页/共51页CoenzymeQ10forPatientswithParkinson'sdisease辅酶Q10是一种抗氧化剂，提高电子传递链中的复合物I和II活性。许多临床前和临床研究辅酶Q10的PD神经保护。从已发表的辅酶Q10补充治疗PD患者RCTs证据。方法采用PRISMA指引系统回顾和荟萃分析。计算机文献检索（PubMed，EBSCO，WebofscienceandOvid）。比较了运动功能和生活质量。结果汇总UPDRS，UPDRSI，UPDRSII，III和Schwab和England评分标准平均差（SMD）从基线至终点。五个随机对照试验（981例患者）纳入本研究。整体效果不利于两组的UPDRS评分（SMD-0.05，95%CI[-0.10，0.15]），UPDRSI（SMD-0.03，95%CI[-0.23，0.17]），UPDRSII（SMD-0.10，95%CI[-0.35，0.15]），UPDRSIII（SMD-0.05，95%CI[-0.07，0.17]）或Schwab和England评分（SMD0.08，95%CI[-0.13，0.29]）。结论补充辅酶Q10不能减慢功能下降，也不能使PD病患症状减轻。NegidaA,MenshawyA,ElAG,etal.CoenzymeQ10forPatientswithParkinson'sdisease:ASystematicReviewandMeta-analysis.CNSNeurolDisordDrugTargets.2015.第27页/共51页28临床保护性治疗的选择左旋多巴DR激动剂MAO-B抑制剂神经保护作用+/-+/-+运动并发症+++毒性+/-便利性++++目前临床上作为保护性治疗的药物主要是MAO-B抑制剂，MAO-B抑制剂类药物的神经保护作用证据更充分。1.OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.

2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.

2009;42(5):352-55.+轻微优势;++中等优势;+++显著优势;+/-不确定.左旋多巴和DR激动剂是否具有神经保护作用尚不确定；MAO-B抑制剂与之比较，神经保护作用的证据更充分。第28页/共51页29MAO-B抑制剂分类*Safinamide现处于Ⅲ期临床（FDA）FDAwebsite(2012.2.20)第29页/共51页30MAO-B抑制剂作用机制抑制MAO-B，减少多巴胺代谢成高香草酸；抑制多巴胺转运蛋白（DAT）转运作用，减少DA重吸收。1.Neuology2004;63(Suppl22):32-5.2.JohnP.M,etal.RambamMaimonidesMedicalJournal.2010;1:1-10.1.抑制多巴胺代谢成高香草酸2.代谢物抑制多巴胺转运蛋白（DAT），减少DA的重吸收。第30页/共51页31MAO-B抑制剂神经保护机制抗氧化应激及保护线粒体功能(Sel,Ras)；对多巴胺能神经元的神经营养作用(Sel,Ras)；保护多巴胺神经元，避免受到谷氨酸(NMDA型)兴奋性毒性的损伤(Sel)；抗细胞凋亡(Sel,Ras)。1.OlanowCW,etal.Neuroloty.2009;72(Supple4):S1-S136.2.OlanowCW,etal.MovDisord.2007;22(Supple17):S335-42.3.KirayM,etal.NeurosciLett.2004;354(3):S335-42.

4.KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-92..5.EbadiM,etal.JournalofNeurosciRes.2002;67:285-89.Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline第31页/共51页32司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.5%seeds（小纤维片段）无sel200μMsel+5%seeds（小纤维片段）200μMselA30P(140μM)37℃孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。t6α-syn聚集的阶段分为：成核阶段（nucleation），延迟阶段（elongationphase）和稳定阶段（steady-statephase

）；当核一旦形成，聚集体发展迅速，所以成核阶段是形成lewy小体的关键。Seed：处理过的成熟纤维片段，加入后消除成核阶段。Sel（200μM)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至5天。加seed后sel的延迟作用明显消退，说明sel的作用主要在延迟成核阶段第32页/共51页司来吉兰改变α-syn聚集形态电镜结构9dBragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.Syn聚集先形成核→球形原纤维→环形或链形原纤维→形成细纤维；原纤维和细纤维处于动态平衡状态；一旦平衡被打破，会迅速积聚成大分子。A30P：15h左侧无定形物和环形凝集（直径15-20mm）--寡聚体，无纤维结构；右侧加用司来吉兰，环形物直径小（40-100nm），跟左侧典型的syn聚集有很大的差异5d左侧，大部分纤维排列；右侧无环形物，无定形物，可见一些纤维9d左右侧都有成熟淀粉纤维这些大的无定形物和大的环形物可减慢成熟纤维的形成第33页/共51页34司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10μM凝聚物，加（右侧）或不加（左侧）200μM司来吉兰绿-抗β微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.第34页/共51页35MAO-B抑制剂临床研究(1)1.TheParkinsonStudyGroup.NEnglMed.1993;328:176-83.(DATATOP)2.OlanowCW,etal.AnnNeurol1995;38:771-77.（SINDEPAR）3.TheParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2002;59:1937-43.（TEMPO）4.RascolO,etal.Lancet.2005;365:947-54.（largo）Sel=Selegiline,Ras=RasagilineDATATOP：在早期PD患者中，800位受试者被随机分入4组：安慰剂组，VitE组，sele组和VitE+sele组。结果：使用sele的患者推迟了L-dopa的使用近9个月；使用sele的患者在3个月时的UPDRS评分比没服用sele的患者显著降低。SINDEPAR：在中期PD患者中，101位受试者被随机分入4组：sele+息宁组，安慰剂+息宁组，sele+溴隐亭组，安慰剂+溴隐亭组。末次随访时，接受sele治疗的患者UPDRS总评分比接受安慰剂的患者显著减少5.4。TEMPO:在早期PD患者中，评价rasagiline的疗效，安全性和耐受性。404位受试者被随机分入1mgrasa，2mgrasa和安慰剂组。结果：在26周时，调整后的平均UPDRS总评分，1mgrasa比安慰剂组减少了4.20，2mgrasa比安慰剂组减少了3.56；LARGO:在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的晚期PD患者中，受试者被随机分入1mgrasa，200mg恩他卡朋或者安慰剂组。结果：1.1mgrasa和200mg恩他卡朋组每日“关”时间分别减少了0.78h和0.80h；2.1mgrasa和200mg恩他卡朋组“关”时的UPDRSADL评分分别降低了1.34和1.20；3.1mgrasa和0.5mgrasa组“开”时UPDRS运动评分分别降低了2.87和2.91。第35页/共51页36MAO-B抑制剂临床研究(2)1.TheParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2005;62:241-48.（presto）2.PalhagenS,etal.Neurology.2006;66:1200-06.（Nordic）3.OlanowCW,etal.NEnglJMed.2009;361:1268-78.（ADAGIO）Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline,L-dopa=LevodopaPRESTO：在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的PD患者中，评价rasa的安全性，耐受性和疗效。受试者被随机分入1mgrasa，0.5mgrasa和安慰剂组。结果：1.每日“关”时间分别减少了0.94h和0.49h；2.“关”时的UPDRSADL评分分别降低了1.34和1.20；3.“开”时UPDRS运动评分分别降低了2.87和2.91。NORDIC：在早期PD患者中评价sele的长期疗效。与L-dopa联合治疗阶段，140位受试者被随机被分入sele+L-dopa组和安慰剂+L-dopa组。结果：在第四年随访时，sele+L-dopa组UPDRS总评分，UPDRS运动评分和UPDRSADL评分显著低于安慰剂+L-dopa组；sele+L-dopa组的L-dopa日剂量比安慰剂+L-dopa组减少近100mg/天。ADAGIO：在未经治疗的PD患者中，评价Rasa是否能延缓疾病进展。1176位受试者被随机分入4组：第一阶段安慰剂+第二阶段1mgRasa，第一阶段安慰剂+第二阶段2mgRasa，第一阶段和第二阶段均为1mgRasa，第一和第二阶段均为2mgRasa。评价第一阶段即接受Rasa治疗组能否满足3个主要终点。结果：第一阶段和第二阶段均为1mgRasa组满足全部3个主要终点；第一和第二阶段均为2mgRasa组未能满足全部3个主要终点。ADAGIO的3个终点：1.早期接受雷沙吉兰治疗组在12周和36周时，UPDRS评分需优于安慰剂组2.早期接受雷沙吉兰治疗组在基线和72周时，UPDRS评分需优于延迟接受雷沙吉兰治疗组；3.早期接受雷沙吉兰治疗组在48周和72周时，UPDRS评分不差于延迟接受雷沙吉兰治疗组第36页/共51页PreventiveEffectofExercise(运动的预防效果)Exercisepreventedcelldeathinthesubstantianigraofadultmice,whichotherwiseoccursfollowinginjectionofMPTP.After3months,theamountofGDNFinthesubstantianigraofmiceintheenrichedenvironmentcagesincreased350%.EnvironmentalEnrichment（多彩丰富环境影响）Exposuretoanenrichedenvironment(acombinationofexercise,socialinteractionsandlearning)orexercisealoneforatleast3monthstotallyprotectsagainstMPTP-inducedPDinmice(Fahertyetal.2005).Furthermore,changesinmRNAexpressionwouldsuggestthatincreasesinGDNF,coupledwithadecreaseindopamine-relatedtransporters,Low-CalorieDietLCDhasbeenshowntolessentheseverityofneurochemicaldeficitsandmotordysfunctioninaprimatemodelofPD(Maswoodetal.2004).Thisnonpharmacologicalneuroprotectiveapproachpresentssignificantimplicationsforthepreventionand/ortreatmentofPDinhumans.二.PD的神经保护治疗

（二）PD神经保护疗法–非药物策略

第37页/共51页AdenosineA2AReceptorAntagonists(腺苷酸A2A受体拮抗剂)Anti-apoptoticStrategiesforPD(PD的抗凋亡策略)CalciumChannelBlockersforPD(钙通道阻滞剂)CellTherapiesforPD(PD的细胞移植)Cogane™(Phytopharm,previouslyPYM50028)(一种植物皂甙,早期似有效,提前终止)CreatineandMinocycline(肌酸和米洛环素)ConservedDopamineNeurotrophicFactorforPD(修饰有多巴的神经生长因子治疗PD)FreeRadicalScavengersforNeuroprotectioninPD(自由基清除剂)Antioxidants（DATATOPVitE）Melatonin(褪黑素)(increaseinGDNFmRNAexpressionintheintactcontralateralstriata)TeaExtractsasNeuroprotectives(preventnuclearactivationofcelldeath-promotingNF-kB)NicotineasaNeuroprotectiveinPDnicotineissimilartothatofAChinhibitors,i.e.,itpreventsglutamateneurotoxicitythrougha4anda7nAChreceptorsaswellasthePI3K-Aktpathway(Akaikeetal.2010).

IronchelationGeneTherapyforPD(PD的基因治疗)HeatShockProtein70(热休克蛋白调节级联反应保护PD)二.PD的神经保护治疗

（三）PD神经保护治疗–进展

第38页/共51页NeuroprotectiveEffectofDJ-1Protein(DJ-1蛋白的神经保护)NeurotrophicFactorsfor