肾纤维化中西医发病机制与其诊治

1中医药关于肾纤维化研究

1.1历代中医对肾纤维化的认识肾纤维化是现代医学术语，中医学中没有这一表述。但是，肾纤维化所表现出的临床症候，可以见于中医的水肿、关格、癃闭、虚劳、腰痛、喘证等病症中。第一页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究1.2现代中医对肾纤维化的研究1.2.1肾纤维化的病因病机各种肾脏疾病慢性化(肾纤维化病理改变出现)虚劳、癃闭、关格(慢性肾功能衰竭)，其主要病因病机在于脾肾衰败，湿浊羁留，浊邪壅塞三焦，气机升降失常，瘀血内停所致。第二页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究脾肾两虚型比例为100％。机体功能低下、血氮储留及肾脏的高凝状态。神经内分泌功能障碍及免疫功能异常加剧各脏器功能的衰退。各种炎症介质及致纤维化因子的清除、灭活障碍或活性升高

SOD活性降低，脂过氧化物（LPO）含量升高。雌激素缺乏是心肾纤维化的促发因素第三页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究

瘀血：98%。血瘀证程度积分与血清肾纤维化指标显著相关，提示肾络瘀阻是肾纤维化的本质之一。现代医学：凝血纤容系统在调控肾脏细胞外基质中具有重要作用，凝血系统的激活或纤容系统的抑制均会促进肾纤维化的形成。瘀血内阻是肾纤维化形成的主要病机之一。第四页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究湿热：CRF中有湿热兼证者占62.7%(427/681)－89％。

湿热证及湿热挟瘀证：高脂血症，高粘滞血症，病理切片显示肾小球内有微血栓形成，说明湿热与血液高凝滞状态关系密切，而血脂异常及高凝状态亦是肾纤维化的进展因素。免疫反应炎症，各种炎症因子的释放与致纤维化因子的激活，进一步促进纤维化的形成。第五页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究浊毒：在《重订广温热论》中称为“溺毒”。正因为认识到浊毒之邪在慢性肾衰中的致病作用，故通腑泻浊、或泻浊排毒方法治疗慢性肾衰取得良好疗效。尿毒症毒素成分硫酸引哚酚、肌酐、瘦素、甲状旁腺激素、糖基化终产物、氧化终产物等等；化瘀解毒汤[5]具有抑制肾素血管紧张素系统激活、抑制TGF-β1分泌及其mRNA表达而起抗肾间质纤维化的作用，说明浊毒确实有致纤维化作用。第六页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究中医认为脾肾亏虚湿热壅滞三焦浊毒内盛瘀血阻络是肾纤维化的基本病因病机。第七页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究1.2.2治法研究

中医在抗肾纤维化中主要从以下方面论治：①扶正固本。②补肾固封藏。可减少尿蛋白，从而减轻肾纤维化的进程。③活血化瘀，活血通络，均可改善肾脏的血液动力学，避免凝血机制被激活。④通腑泄浊，以使浊毒从大便排出。尚需使用解毒化浊法，以抑制炎症因子介导的纤维化作用。第八页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究1.2.3中药防治研究大黄、大黄素：抑制体外培养的人肾成纤维细胞的增殖和IL-6的产生；抑制肾系膜细胞的葡萄糖转运蛋白l(GLUT1)及TGF一βl，从而能够减少糖尿病时肾脏组织中细胞外基质的生长，减缓肾小球的的硬化，防止糖尿病大鼠肾脏的肥大，纠正脂代谢异常，纠正其血流动力学异常；大黄的抗纤维化作用可能还与其抗氧化作用、抗炎症反应有关[8-10]。第九页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究黄芪

抗纤维化作用的机制可能与抑制TGF-β1、IFN-γ含量有关[11]。抑制透明质酸、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、降低血管紧张素II及血浆醛固酮的浓度、降低I型、III型胶原蛋白比值等。第十页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究冬虫夏草

能抑制成纤维细胞的增殖及合成细胞外基质的能力；抑制细胞间粘附分子l(ICAM-1)的表达，抑制IL-6对成纤维细胞的刺激。减轻炎症细胞浸润，抑制免疫复合物沉积。通过清除氧自由基、抗脂质过氧化，减少细胞坏死、稳定细胞膜的作用机制，从而抑制胶原表达与肾纤维化。第十一页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究冬虫夏草明显促进体外培养大鼠肾小管上皮细胞增殖，其机制可能与诱导肾小管细胞持续高水平地表达c-myc原癌基因mRNA有关[16]；抑制肾小球系膜细胞增殖，对IL-6mRNA和TGF-β1mRNA的表达有明显抑制作用。第十二页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究雷公藤：雷公藤红素能抑制小鼠尿蛋白的产生，增加肾组织中金属蛋白酶（MMP-2），而减少I、IV型胶原，TIMP-2及TGF-β1表达，改善小鼠组织学病变并提高其生存率。表明雷公藤红素对狼疮模型的肾小球硬化具有明显保护作用。第十三页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究丹参：丹参注射液对肾小球系膜细胞增殖及分泌白细胞介素-6(IL-6)，IV型胶原的影响，认为丹参注射液抗肾小球硬化的机理可能为：①抑制系膜细胞增殖；②抑制ECM的合成。对人肾成纤维细胞增殖有抑制作用，并通过使C-Myc蛋白高水平表达而诱导细胞凋亡；长期使用大量丹参治疗可能对肾炎的间质纤维化变有一定疗效，从而防止或减少疤痕的影响，延缓尿毒症的发生。第十四页，共34页。1中医药关于肾纤维化研究复方制剂：黄芪当归合剂、健肾宝冲剂、抗纤灵冲剂、大黄蟅虫九、慢肾康、滋肾活血解毒方、肾衰康、尿毒清胶囊等。第十五页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究2.1

肾纤维化的病理基础肾纤维化是各种肾小球、血管和小管间质病变的最后结局，包括肾血管硬化闭塞、肾小球硬化、肾小管间质的纤维化。第十六页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究肾小球硬化：肾小球系膜细胞的增殖和转分化、单核细胞的侵润、成纤维细胞增殖，各种细胞因子、炎症介质的参与下，细胞外基质（ECM）过多积聚，胶原（Ι、Ⅲ、Ⅳ型胶原）、纤维连接蛋白、各种蛋白聚糖的聚集，正常肾小球结构被破坏而消失[41]。在纤维化的肾间质中，正常小管结构减少或消失，成纤维细胞、肌成纤维细胞、肥大细胞、淋巴细胞的集聚、侵润，各种胶原、纤连蛋白、蛋白多糖广泛沉积[42]。因此，ECM的沉积是肾纤维化的结局。第十七页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究2.2肾纤维化的机制研究

2.2.1肾纤维化形成过程中的细胞机制：肾小球系膜细胞（MC）：系膜细胞是肾小球硬化过程中最主要的细胞[43]。它具有收缩、吞噬、增殖、合成细胞外基质及产生生长因子等多种作用。在各种损伤因素的刺激下，系膜细胞活化、增殖、发生表型转化，系膜细胞的过度增殖，一方面突入肾小球毛细血管管腔，导致管腔狭窄或闭塞，另一方面又可造成ECM的大量生成与积聚。ECM的积聚除与生成的增加外，还与MC对ECM的降解减少有关。

第十八页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究肾小管上皮细胞：在纤维化的肾脏中，正常功能的肾小管上皮细胞明显减少或消失：坏死或凋亡、转分化为具有成纤维细胞或肌成纤维细胞的活性，产生大量细胞外基质，从而促进肾间质的纤维化。在这一过程中，小管上皮细胞自分泌的细胞因子、生长因子如TGF-β1、CTGF等亦同样起着至关重要的作用。肾小管上皮细胞的转分化在肾纤维化中的作用日益受到重视。第十九页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究成纤维细胞：成纤维细胞(Fibroblast)是间质胶原蛋白的主要来源[45]。在纤维化的肾组织中除炎性细胞，如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等细胞外，增加最多的就是成纤维细胞；成纤维细胞通过分泌TGF-β1、CTGF、bFGF、PDGF、1L-1、EGF`TNF-ɑ等，同时表达这些因子的受体蛋白，来调节成纤维细胞的增殖、产生ECM。第二十页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究肌成纤维细胞：肌成纤维细胞数量的多少与间质纤维化轻重程度密切相关，可以作为判断慢性肾脏疾病一个很好的指标[46]。

TGF-β1、CTGF等细胞因子存在下，成纤维细胞、系膜细胞、小管上皮细胞在损坏因子作用下是可以表达出肌成纤维细胞的活性，大量生成ECM，包括胶原、糖蛋白及蛋白聚糖，并分泌TIMPs和纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor-l，PAI-1)，使MMPs的降解活性下降，ECM生成大于降解，从而导致肾纤维化。第二十一页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究此外，肾小球上皮细胞[47]，尤其壁层上皮细胞；肾小球内皮细胞的受损均参与肾小球硬化进程。肥大细胞除了参与过敏反应外，还参与许多重要的病理生理过程，包括慢性炎症、组织纤维化。

巨噬细胞通过产生IL-l、PDGF、bFGF等促进纤维母细胞在小管间质浸润，增生和基质合成，最终致纤维化[48]。第二十二页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究2.2.2肾纤维化的细胞因子、生长因子机制TGF-β1是具有多种生物学功能的细胞因子：①调节细胞生长；②免疫抑制活性；③调节细胞外基质成份的沉积。TGF-β1是具有双重功能的细胞因子。TGF-β1产物的增加与肾纤维化有关：第一，实验表明TGF-β1导致组织纤维化；第二，临床研究表明，由于ECM的大量聚集而发生肾纤维化，肾纤维化的程度与TGF-β1mRNA表达有显著相关性。第二十三页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究CTGF目前认为CTGF在调控细胞增殖、分化、胚胎发育、血管生成、伤口愈合、肿瘤生长、炎症、纤维化疾病等方面有重要作用：①调节细胞增殖、分化。②细胞粘附和迁移。③ECM产生。第二十四页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究CTGF在肾纤维化中的作用在临床和实验研究中得到体现：

①在一些伴有细胞增殖、基质沉积的肾小球炎症及小管间质损伤疾病中，CTGFmRNA表达明显增高；②CTGF的表达与肾损伤程度呈正比关系。第二十五页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究血管活性因子AngII转录因子-κB（NF-κB）肿瘤坏死因子-α(TNF-α)趋化粘附因子、整和素[59]、内皮素(ET)、血小板衍生生长因子（PDGF）、FGF、IGF-1、EGF、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-10,IL-13,IFN-α、IFN-γ等均参与肾纤维化的形成。第二十六页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究骨形态发生蛋白（ＢＭＰs）肝细胞生长因子(HGF)是两种器官纤维化的抑制因子，它们的表达下降是肾纤维化的另一机制。第二十七页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究2.3肾纤维化的防治措施2.3.1针对促纤维化细胞因子的抑制物或拮抗剂抗CTGF抗体、

TGF-β抗体1D11

核心蛋白聚糖（Decorin）

HGF、骨形成蛋白－7第二十八页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究氨基胍（糖基化终末产物的抑制剂）及ARB类依贝沙坦可能通过下调肾脏CTGF的产生而明显延续肾纤维化进展。伊洛前列素(Iloprost)，维生素E，他汀类药物，ACEI类等药物都能间接降低CTGF的水平，但特异性不强。。第二十九页，共34页。2现代医学对肾纤维化的形成机制及防治研究2.3.2反义寡核苷酸的应用

针对TGF-β、CTG