肿瘤的治疗方法概述

肿瘤治疗历史回顾及现代进展恶性肿瘤治疗方法的历史回顾公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了肿瘤存在的证据。而文献上最早的记述，可见于公元前1660年的埃及植草文。故可以这样说，几乎是在医学史开始的年代，便已有了肿瘤的治疗活动。最早被记载的恶性肿瘤是“乳腺癌”。埃及纸草文认为，这种“这种乳腺隆起的肿块”是无法治愈的。尽管如此，它还是建议可试用砷化物制成的油膏敷之。公元前600年，医学之父希波克拉底把肿瘤分为浅表生长和隐匿生长两大类，并认为是由体液中的黑胆汁积聚而成。虽其创立了肿瘤发生的体液学说，但他对肿瘤的治疗，基本上是沿袭以前的思路，重视在局部上治疗恶性肿瘤。直至公元200年开始的盖伦时代，才充分发展了体液学说。盖伦认为体液在体内到处流动，癌症也可以在身体各部分发生。但最常见的是发生在女性乳腺上的肿瘤，治疗上应从纠正“体液失调”入手。当然，盖伦还认为，只要能把肿瘤去除，外科还是有效的。与西方医学相对应，我国医学古籍对肿瘤的认识，一般较为强调内因的作用，把肿瘤的病因归结为气滞血瘀、痰结湿聚、邪毒蕴热、脏腑失调等原因。在治疗上强调了以药物为主的扶正祛邪辨证论治。药物主要包括了清热解毒、软坚散结、活血化瘀及扶正赔本四类。可以看出，中医学对肿瘤的的认识和治疗，经历千多年仍然没有什么变化，这不能不说是祖国医学的局限所在。对恶性肿瘤的现代治疗，始于19世纪末外科脱胎换骨之后率先对癌症发起的战斗。之后的放射性物质的发现，开辟了对抗癌的另一战场。抗癌药物的使用，使古老的内科疗法焕发出新的潜力。至此，便形成了现代医学对付癌症最主要的三种手段。外科是治疗癌症最古老而又最常用的方法1809年，美国的MacDowell择期切除了1个9.88Kg中的卵巢肿瘤，术后病人生存30年。首例腹部选择性手术，揭开了肿瘤外科治疗新的一页。之后大部分的肿瘤手术，几乎都遵循这一原则进行的。然而，外科的真正发展，有赖于1846年乙醚麻醉的发现和1865年Lister倡导的外科消毒法，这两个发现的临床应用，奠定了外科手术在肿瘤治疗中的主导地位。肿瘤外科蓬勃发展1910年Cushing首次进行脑瘤手术。1913年FranzToret首例胸段食管癌切除成功1933年Gramham成功切除全肺，1935年最复杂的胰十二指肠切除成功。至此，几乎人体所有重要脏器的恶性肿瘤都可经手术治疗了。20世纪80年代末电视腔镜手术的出现，使肿瘤外科向微创方向发展，也符合重视生存质量的现代医学模式，因此越来越受到医生和患者的欢迎。放射治疗是肿瘤的第二种主要手段相对于外科手术而言，它还只是一个较为年轻的学科。1895年11月，伦琴发现了神秘之光X线，为放射治疗奠定了物质基础。之后仅两年，Freund和Schiff于1897年便先后发表了用X线脱毛的治疗报到，揭示了放射治疗的序幕。值得提出的是，放射治疗在临床应用不久，便有了关于它的副作用的报到。1898年莫斯科召开的220次医学会议上，Oudium等便报到X线可引起皮肤和内脏器官的损害，这样，临床医生在选择放射治疗时便需慎重考虑它的适应症。无疑的，这为放射治疗的合理应用提供了必要的前提。此时，X线主要用于皮肤癌、白血病和淋巴瘤等。在不断改进技术和选择适应症的同时，放射治疗生物学的研究也同时起步。21世纪初便提出癌症X线治疗的三依据，即细胞的增值能力越强、细胞分裂持续时间越长、形态和功能分化越差的细胞对X线越敏感。放射治疗的黄金时代始于第一次世界大战之后，X线与镭的联合使用使肿瘤的治疗进入一个全新的阶段。首先完善了剂量测定仪，之后又认识到镭治疗的深部剂量问题。这样，既可以单独使用深部X线照射，又可以联合应用镭插值。一些原来束手无策的恶性肿瘤，特别是呼吸道或消化道的癌肿终于有了治疗的方法。1923年Gilbert、Genf发表了霍奇金病和宫颈癌的组织插值治疗经验，人们因此把这一经验称之为“巴黎疗法”。这样，在第二次世界大战之前，这两种癌症便被认为不是外科疾病了。1932年Coutard奠定了每日一次连续分割照射的方法学基础,至今一直为临床所使用。人工放射性物质的发现使肿瘤放射治疗进入一个新阶段。1933年Frederic钋的α射线轰击铅靶而发现了放射性磷。放射性元素由于其半衰期短，对肿瘤组织较高的的电离作用而在肿瘤学中得到广泛应用。1948年休斯顿第一次投入临床应用。之后随着剂量的提高，肿瘤治疗仅需几分钟便达到了所需剂量，这也使得60Co成为放射治疗所应用的主要能源之一。各种加速器的临床应用使肿瘤放疗如虎添翼，更奠定了放射治疗在肿瘤学中的主要地位。至此X线、60Co、直线加速器便形成了目前肿瘤放疗的基本格局。而计算机技术的发展，使放疗计划的设计、优化、验证、实施、监督均可在计算机的控制下进行，立体适形调强放疗的出现，可以说是20世纪肿瘤放射治疗学的里程碑之一，也是21世纪的发展方向。1940年放线菌素D的抗肿瘤作用为Waksman和Woodruff发现，为肿瘤化疗的进一步发展创造了条件。更有意思的是第二次世界大战中的秘密气体战计划使人们认识了一类抗癌药物烷化剂具有使骨髓和淋巴细胞减少的功能。1943年耶鲁大学首次应用烷化剂治疗霍奇金病获得成功，但这一成果由于其秘密性质直到1946年才得以公布并迅速获得广泛重视，这可以说是现代肿瘤化学治疗的开端。之后，一些抗癌新药陆续发现。特别突出的是1957年合成的环磷酰胺和氟尿嘧啶，使化学治疗的应用更为广泛，成为肿瘤化学治疗的里程碑之一。之后，一方面是寻找新药，一方面则在给药途径上探索，除了常规的口服、静脉注射外，值得一提的是1959年Sullivan创用的动脉内连续给药的方法，开创了化疗抗癌的新方法。20世纪60年代早期Skipper的工作，奠定了肿瘤化疗的一些基本生物学原则。他认为一定剂量化疗按恒定对数值杀伤肿瘤细胞，这一规律表明把肿瘤细胞由1010杀伤至108与102杀伤至100所需的化疗剂量是一样的。这一理论形成了肿瘤化疗中药物杀伤动力学的核心。Bruce的工作则把抗癌药物的作用与细胞周期联系起来。这一研究发现了不同的抗癌药物作用于细胞增殖周期不同阶段，这为药物的分类以及联合用药奠定了基础。1961年李明秋便报到了联合应用甲氨蝶呤、苯甲酸氮芥和放线菌素D治疗睾丸肿瘤获得成功，这开创了肿瘤联合化疗的先河。在恶性肿瘤药物治疗的领域中，异军突起的是所谓分子靶向治疗。2001年分子靶向性药物STI571（Glivec）正式问世，其非细胞毒性的抗肿瘤机制，揭示了完全不同于传统化疗的药物治疗新的一页，也成了21世纪初肿瘤药物治疗中最令人激动的热点。近20年，除了传统的三大手段之后，崛起了一些新的治疗方法，如介入治疗、激光、微波、热疗等，值得一提的是肿瘤生物治疗的进展。1998年Rosenberg指出，在过去的10年中，有三个发现强烈的改变了人类癌症免疫治疗的思路。第一个是白介素2的临床应用，显示了其对转移性黑色素瘤和肾癌的良好效果。第二个是发现了能够识别黑色素瘤抗原、选择性乳腺癌和卵巢癌抗原的肿瘤浸润性淋巴瘤（TIL）的抗肿瘤效应，为鉴别出有关抗原的分子本质奠定了基础。第三个发现是鉴别出编码肿瘤抗原的基因，能制备小分子多肽的肿瘤疫苗，并进入了临床试验研究。目前，以细胞因子疗法、过继性免疫治疗、单克隆抗体疗法、肿瘤疫苗为基础而形成的肿瘤生物治疗方法，已被称为肿瘤治疗的的第四种模式，为恶性肿瘤的治疗添加了一直生力军。肿瘤治疗大事记1809年Macdowell选择性卵巢肿瘤切除术1846年Warnes应用乙醚麻醉切除颌下腺1850-1880年Billroth首例胃切除、喉切除和食管切除1865年Lissauer用亚砷酸治疗白血病1878年Volkmann直肠癌切除术1880年Kocher甲状腺外科1882年Halsted根治性乳腺癌切除1895年伦琴发现X线1896年Beatson乳腺癌卵巢切除术1897年Freund用X线脱毛治疗长毛痣1898年居里夫妇发现镭、Oudium发现放疗的不良反应1905年Abbe用镭进行肿瘤的插植放疗1959年Sullivan创用动脉内给药方法1961年李明秋联合化疗治疗睾丸肿瘤1966年Skipper用L1210确定癌症化疗的药物动力学、Bruce抗癌药物的药理学研究、Djerassi大剂量化疗方法1968年Karnofsly提出肿瘤内科学1970年细胞动力学1976年发现了IL-21985年Rosenberg倡导过继性免疫疗法1991年首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗1998年抗乳腺癌的单克隆抗体Herceptin(曲妥珠单抗)上市2001年分子靶向性药物STI571问世肿瘤的化学治疗一、化学治疗的发展史及现状

人类与肿瘤的斗争始于数千年以前。早在公元前16世纪，古埃及人就曾以砷化物油膏治疗皮肤癌。19世纪中叶，有人应用亚砷酸溶液治疗慢性白血病。到20世纪初期，以磺胺、青霉素为代表的抗菌药物的问世，激发了人们寻找抗肿瘤药物的热情，恶性肿瘤治疗的可能性初现光芒。我国肿瘤化疗事业起步稍晚，但是近20年来，许多科研人员与临床医生密切合作，对恶性肿瘤的化疗进行了广泛深入的研究，在不断介绍引进外国化疗技术的同时，总结出了许多具有我国特点的成果与经验，而且撰写出版了大量肿瘤化疗的专著，为我国近代恶性肿瘤的化疗发展作出了贡献。中西医结合防治肿瘤是我国近年来的重点研究课题之一，也是我们的特色。中医防治肿瘤的理论体系，主要强调整体观念、辨证论治等一套独特而严谨的治疗方法，作为辅助手段，不但可以减轻化疗反应，而且可以提高远期生存率，特别是胃肠道肿瘤、妇科肿瘤的治疗，中西医结合治疗其效果优于单纯西医治疗。如今中药作为生物反应调节剂应用于肿瘤的治疗已为世界瞩目。在肿瘤治疗中进步最快的化疗。目前，化疗不仅是一种姑息疗法或辅助疗法，还已经发展为一种根治性的方法和手段。试验已证明目前有近百种药物对不同种类的恶性肿瘤有效，至少有10种肿瘤单用化疗有获得治愈的可能，如绒癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸精原细胞瘤、部分恶性淋巴瘤等，有20余种肿瘤可以得到缓解。当然，也应看到化疗也有局限性，随着化疗越来越广泛地应用于临床肿瘤的研究，抗肿瘤药物的毒性反应与耐药性也逐渐引起人们的重视。药物的毒性反应，不但限制了药物应用的剂量，而且会引起机体免疫功能下降，常常会使药物被迫中断，由此引发了药物选择性的研究，开创了脂质体或单克隆抗体作为载体的导向治疗、局部血管内插管关注化疗、血管紧张素Ⅱ介导的升压疗法等，目的都在于提高药物对肿瘤的杀伤而减轻毒副作用。与其他抗生素一样，化疗药物也有抗药性，往往会成为化疗失败的原因之一。为了解决化疗药物的抗药性，基于肿瘤细胞异质性的理论，在实践中逐渐摸索出了适用于不同肿瘤的联合化疗方案。化疗的临床应用范围在恶性肿瘤的治疗中，化疗主要用于以下三种情况：1、单纯应用抗肿瘤药物治疗某些全身性肿瘤和晚期肿瘤患者2、手术及放射治疗的辅助化疗3、手术前的新辅助化疗抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的分类1、烷化剂:最早问世的细胞毒药物，抗瘤谱广，在体内半衰期短，毒性较大，常用于大剂量短程疗法或间歇用药。分5类：（1）氮芥类：环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、甲氮咪氨等。（2）乙烯亚胺类：噻替哌。（3）亚硝基脲类：卡氮芥、嘧啶亚硝脲。（4）甲基磺酸酯，又名马利兰或白消安（5）环氧化合物类：二溴卫矛醇、二溴甘露醇2、抗代谢药物：是一种能干扰细胞代谢过程的药物，其化学结构常与核酸代谢的必须物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过特异性对抗干扰核酸代谢产生抗肿瘤效应。（1）叶酸抗代谢物：甲氨蝶呤（2）嘌呤抗代谢物：6-巯基嘌呤（3）嘧啶抗代谢物：5-Fu、阿糖胞苷（4）核苷酸还原酶抑制药（羟基脲）及其他抗代谢药3、抗生素类抗肿瘤药：来源于微生物的抗肿瘤药，多有放线菌产生，属细胞周期非特异性药物，基本上可分为醌类、亚硝脲类、糖肽类、色肽类和糖苷类等。近年来研究中的新抗肿瘤抗生素有放线菌D、博来霉素、丝裂霉素等。4、抗肿瘤植物药：主要有生物碱类，包括长春新碱、秋水仙碱、三尖杉酯碱、美登素等。除以上4大类抗肿瘤药物之外，还有一些抗肿瘤药物，其生化机构或作用机制有别于上述药物：抗癌锑、门冬酰胺酶、乙亚胺、甲基苄肼、斑蝥素等。（二）抗肿瘤药物的作用机制1、干扰核酸的合成代谢抑制脱氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成，如5-Fu等，在体内的衍生物可抑制脱氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧尿嘧啶核苷酸的甲基化，从而影响DNA合成。抑制二氢叶酸还原酶：如甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合，使FH2不能被还原成FH4，导致5，10-二甲基四氢叶酸缺乏，使脱氧尿苷酸不能接受来自其的一碳单位形成脱氧胸甘酸，DNA合成受阻。阻止嘌呤核苷酸合成：如6-巯嘌呤进入体内转变成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和及肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（IMP）转变为鸟苷酸和腺苷酸,又可反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和磷酸核糖胺(PRA)，从而影响RNA与DNA的合成。抑制DNA聚合酶：阿糖胞苷在细胞内被脱氧胞嘧啶核苷酸激酶催化磷酸化为阿糖胞嘧啶核苷一磷酸，进而再变为阿糖胞嘧啶核苷三磷酸，后者是DNA多聚酶的强烈抑制药。2、直接与DNA作用干扰其复制功能包括氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马利兰、卡氮芥等烷化剂和博来霉素、丝裂霉素等抗生素，这类药物具有活泼的烷化集团，能与核酸、蛋白质中的亲核集团（羧基、氨基、巯基、磷酸根等）发生烷化反应，以烷基取代亲核集团中的氢原子，引起DNA双链间或同一条链G、G间发生交叉联结，使核酸、酶等生化物质结构和功能损害，不能参与正常代谢。3、阻止纺锤丝形成，抑制有丝分裂：抗肿瘤植物药如长春新碱和秋水仙碱能与微管蛋白结合，阻止微管蛋白聚合，使纺锤丝形成障碍，结果是染色体不能向两级移动，有丝分裂停留于中期，最终细胞核结构异常导致细胞死亡。4、抑制蛋白质合成：放线菌D、玫瑰树碱等能嵌入到DNA双螺旋链间形成共价结合，破坏DNA模板功能，阻碍mRNA和蛋白质的合成；L-门冬酰胺酶可将门冬酰胺水解，是肿瘤细胞合成蛋白质的原料L-门冬酰胺缺乏，限制了蛋白质的合成；三尖杉酯碱使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成的起始阶段。许多学者致力于开发不同作用机制的新药。取得了可喜成果，相继提出了一些新的抗癌理论，其中包括：（1）抑制肿瘤血管生长（2）促使癌细胞逆转（6-甲基乙二酰胺）（3）抗肿瘤转移作用（双二酰胺类，促使肿瘤包膜的形成）（4）作用于细胞结构成分，直接破坏细胞或影响细胞的生长分化抗肿瘤药物的疗效和毒性和恶性肿瘤细胞的增殖动力学密切相关。按抗恶性肿瘤药物对各细胞增殖周期的敏感性不同，可将其分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物两大类：（1）细胞周期非特异药物：烷化剂和大部分抗肿瘤抗生素，其疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜。细胞周期特异性药物：主要作用于增殖期细胞，对G0期细胞不敏感，抗肿瘤植物药物主要作用于M期，抗代谢药物作用于S期，这些药物的特点是呈给药时机依赖性，宜小剂量持续给药。化学治疗的局限性一方面是肿瘤细胞基因变异而对化疗药物产生的抗药性。另一方面是由于化疗药物的选择性不高而对机体正常细胞产生的损伤和杀害。（一）肿瘤抗药性产生的原因：（1）细胞动力学因素：肿瘤细胞动力学是制定化疗方案的一个重要依据，大多数肿瘤在早期的增殖细胞比率高，对那些主要作用于增殖期细胞而对静止期细胞不敏感的药物来说，早期应用疗效较好。这类药物常常对增殖期细胞比率较低的肿瘤或增值细胞比率高但化疗开始于晚期的肿瘤表现为相对不敏感或无反应性。（2）药动学因素：抗肿瘤活性物分解过程的增加或加快，药物作用时间缩短；某些药物穿透血脑屏障或血睾屏障，使得收到这种屏障庇护的肿瘤细胞逃避了药物杀伤；瘤组织血供的变化使进入体内的药物分布到肿瘤区域的量减少等。（3）用药方式的因素：恶性肿瘤早期的化疗用药方式是小剂量持续给药，这种化疗方式完全缓解率低，极易产生抗药性，近年已被间歇大剂量给药或联合化疗代替，周期性化疗更是避免抗药性产生的可行性方法。制定联合化疗的原则之一就是选择相互之间无交叉抗药性、作用于细胞周期不同时相的药物。但具体到每一种药物时，情况会千差万别，阿糖胞苷所表现出的方案依赖性就是例证。阿糖胞苷特异的作用于细胞S期抑制DNA的合成，经动物实验证明，间断给药较连续给药更易产生抗药性，这种情况宜采用连续输注的给药方式。（4）生物化学方面的因素：由于肿瘤对化疗药物的通透性下降，造成瘤细胞摄取药物减少；瘤细胞DNA修复能力的改变；瘤细胞酶谱发生改变。这些因素常常是烷化剂、抗生素、植物类抗肿瘤药物抗药性产生的原因。目前关于抗药性产生的机制，认识尚未统一，有两种不同的观点：1979年Goldie等提出了肿瘤细胞抗药性产生的基因变异学说，认为肿瘤细胞随其增殖次数的增加，以其本身固有的频率产生基因变异，导致对抗肿瘤药物产生抗药性；1986年国外学者发现了多药抗药性基因，其产物为P170糖蛋白，是位于细胞膜中，起跨膜转运功能。P170糖蛋白有两个基因，亲水集团朝向细胞浆中，疏水集团插入细胞膜中，跨膜区域形成管道，当P170蛋白与ATP结合，通过ATP释放的能量，位于胞质内的亲水集团被激活而具有转运蛋白的功能，将细胞内的抗肿瘤药物通过跨膜通道转运至细胞外。这个主动转运过程为钙依赖性，某些钙拮抗药如维拉帕米能与抗肿瘤药物竞争结合部位，延缓或消除抗药性的发展。（二）、抗肿瘤药物的毒性反应1、特异性器官系统毒性反应（1）造血系统：骨髓抑制的程度、发生的早晚和持续时间的长短一方面取决于药物的种类，另一方面取决于骨髓造血细胞生命半衰期的长短。氮芥、环磷酰胺在大剂量冲击治疗停药后3-4d发生白细胞下降，持续数天开始恢复，表现为近期毒性反应。长春花碱、甲氨蝶呤、阿糖胞苷表现为中期毒性反应，白细胞下降开始于10-14d，第20天左右开始恢复。在用药后第3周才出现白细胞下降，4-6周后开始回升，称为延期毒性反应。这类药物有6-巯基嘌呤、马利兰、卡氮芥、丝裂霉素等。由于白细胞寿命短，在骨髓造血细胞中以白细胞减少最易发生，程度