慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗与预防全球策略(2017年-2018版)更新解读

导语慢性阻塞性肺疾病全球防治倡议（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease，GOLD）于2016年11月16日发布慢性阻塞性肺疾病全球诊断、治疗与预防全球策略（Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease）报告，在慢阻肺定义和概述、诊断和初始评估、预防和维持治疗的支持证据、慢阻肺稳定期管理、急性加重管理、慢阻肺和共患疾病方面均进行了较大的修订。GOLD2017的修订，综合了近6年（2011年后）的关于慢阻肺的研究报道，与平常的修订只是依据最近一年的研究报道有所不同。此外，修订过程中，除了常规的工作流程（文献检索，专家评估，提出修改，专家组集体讨论）外，还聘请了10位国际著名的专家作为外审评述专家，综合所有的意见后才形成最终的报告。GOLD2018的修订，是在2017报告基础上进行的一次小调整，GOLD委员会对2016~2017期间发表的相关文献进行系统性检索和双盲评述，将已通过同行评议发表的核心文献纳入GOLD2018。第一页，共38页。目录CONTENTS定义和概述诊断和初始评估预防和维持治疗的证据支持稳定期慢阻肺治疗药物推荐急性加重的评估与治疗慢阻肺和共患疾病123456第二页，共38页。慢阻肺的定义慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT现有定义突出了当前症状对患者的影响，以及气道和/或肺实质的病理改变在慢阻肺发生中的重要作用。第三页，共38页。肺部及全身性炎症是慢阻肺的重要病理机制之一GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT慢性炎症导致肺结构性变化,小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏,降低肺弹性回缩能力。第四页，共38页。炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制1,2IchinoseM.AllergologyInternational.2009;58:307-313.O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.

烟草烟雾及其他刺激物1肺泡巨噬细胞上皮细胞肺泡壁破坏(肺气肿)

蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶MMP-9腺体分泌增加（慢性支气管炎）TGF-β纤维化(慢性阻塞性支气管炎)成纤维细胞中性粒细胞Tc1细胞

单核细胞Th1细胞CXCL1CXCL8CXCR3CXCR2CCR2CCL2CXCL9,10,11第五页，共38页。慢阻肺发病危险因素肺发育与肺功能随年龄变化的轨迹危险因素颗粒物暴露遗传因素肺生长和发育社会经济状态哮喘和气道高反应性感染慢性支气管炎年龄和性别GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT新报告同时指出，吸烟、幼儿期呼吸道感染及早年住房过度拥挤史与43岁时的肺功能之间，有一个协同相互作用第六页，共38页。慢阻肺发病危险因素GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT陈荣昌，赵东兴..中华医学杂志.2017;97(40):3121-3.危险因素颗粒物暴露遗传因素肺生长和发育社会经济状态哮喘和气道高反应性感染慢性支气管炎年龄和性别中国的一项横断面分析显示，环境中的颗粒物水平(PM2.5/10)与慢阻肺患病率之间有联系。暴露于高浓度的PM10/2.5和慢阻肺发生率增高显著相关。PM2.5浓度每增加10μg/m3,与FEV1下降26ml、FVC下降28mL、FEV1/FVC下降0.09%显著相关在1990-2014我国≥40岁人群慢阻肺患病率呈现缓慢上升；患病率的上升与社会经济发展、人口老龄化和环境污染等因素密切相关。第七页，共38页。目录CONTENTS定义和概述诊断和初始评估预防和维持治疗的证据支持稳定期慢阻肺治疗药物推荐急性加重的评估与治疗123456慢阻肺和共患疾病第八页，共38页。慢阻肺的诊断症状气短慢性咳嗽咳痰危险因素宿主因素吸烟职业室内/外污染肺功能检查：用于确诊在诊断方面基本没有更新。肺功能的诊断标准保留了支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%的诊断标准。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT支气管扩张剂后FEV1/FVC的值介于之间建议复测的理由：研究显示，FEV1/FVC≥0.7的患者在1年后再次检测肺功能，其中约12.5%的患者其FEV1/FVC<0.7。男性、老年人群、现有吸烟者及基线FEV1%较低者，似更易出现自非阻塞性气流受限变为阻塞性气流受限。第九页，共38页。单次测量支气管扩张后FEV1/FVC比值介于0.6和0.8之间，应重复测量肺功能来确认研究使用了荷兰基础医疗诊断中心的数据库，纳入2352例年龄≥40岁吸烟或既往吸烟、有至少3次肺功能检测的对象，观察基于单次测量支气管扩张后FEV1/FVC比值的诊断是否长期不变。SchermerTR,etal.NPJPrimCareRespirMed2016;26:16059.第十页，共38页。慢阻肺的评估——综合评估工具的更新慢阻肺评估：在强调评估的全面性（包括气流受限，症状、远期风险、同患病）的同时，把肺功能（气流受限）损害程度的分级（Ⅰ-Ⅳ级）单独列出，而患者的ABCD分组是根据患者的症状、急性加重的频率和严重程度。对一个慢阻肺患者，我们给予诊断的时候，需要同时给出气流受限的级别和分组。例如：GOLD级别4，分组D。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT

“急性加重史”更新为“中到重度急性加重史”第十一页，共38页。现有评估方法的优势把气流受限程度与分组独立开来，可以避免用气流受限与急性加重频率双重评估对分组的混淆可以用于没有肺功能检查的地区或临床情况（例如夜间急诊），更加简便易行在慢阻肺治疗的决策中，更加强调症状和急性加重这两方面的问题，与慢阻肺治疗的目标一致GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT第十二页，共38页。肺功能在慢阻肺诊治中的作用GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT1肺功能仍然是诊断的金标准2肺功能（FEV1）损害程度在慢阻肺严重程度评估中仍然是重要的指标，通过气流受限分级来体现肺功能仍然是疾病进展、特殊治疗选择（例如肺减容术、肺移植等）和治疗效果评估的重要依据3评估方法是弱化了“肺功能”在慢阻肺诊治中的作用？NO！支气管扩张剂后FEV1/FVC的值介于建议复测以明确诊断4第十三页，共38页。急性加重史仍是评估未来急性加重风险

最佳的预测因子GOLD2011GOLD2013GOLD2015GOLD2016GOLD2014GOLD2011-2016：患者自身的急性加重史是未来急性加重的最佳的预测因子GOLD2017-2018：慢阻肺患者将来急性加重频率的最佳因子是过去1年的急性加重的次数1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2017GOLD2018第十四页，共38页。目录CONTENTS定义和概述诊断和初始评估预防和维持治疗的证据支持稳定期慢阻肺治疗药物推荐急性加重的评估与治疗123456慢阻肺和共患疾病第十五页，共38页。GOLD2017第三章

预防和维持治疗的证据支持增加预防策略内容，强调慢阻肺患者需要维持治疗GOLD2016第三章

治疗选择GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2018第三章

在2017基础上，新增并删除部分证据，进一步强调慢阻肺患者需要维持治疗。第十六页，共38页。稳定期慢阻肺长期维持药物治疗支气管扩张剂1联合支气管扩张剂2吸入糖皮质激素3三联吸入治疗4其他药物5对于慢阻肺患者支气管扩张剂是控制症状的核心，通常给基础量预防或减少症状（A类证据）LABAs和LAMAs联合治疗比单独使用（A类证据）或ICS/LABA（B类证据）减少急性加重。对于有急性加重史的中度至极重度慢阻肺患者而言，ICS联合LABA治疗改善肺功能、健康状况和降低急性重比二者单药治疗更有效（A类证据）在LABA/ICS的基础上联合LAMA可以改善肺功能和患者报告结局，尤其是急性加重的风险罗氟司特对既往有因急性加重而住院史的患者获益较大；尚无证据表明持续使用阿奇霉素1年以上有助预防慢阻肺急性加重。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT第十七页，共38页。双重支气管扩张剂相关研究入组患者

绝大多数1年内AE≤2次双重支气管扩张剂相关研究纳入的患者患者类型一：过去1年无急性加重

患者类型三：过去1年急性加重≥2次

患者类型二：过去1年急性加重1次GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT第十八页，共38页。与ICS/LABA相比，LABA/LAMA对频繁急性加重者无显著优势FLAME研究中，仅有19.3%的患者过去1年内出现了≥2次的中重度急性加重，而这些人群未显示出LABA/LAMA治疗方案的优势RR0.89(0.76,1.05)LABA/LAMA组ICS/LABA组患者人数RR（95%CI）亚组LABA/LAMA更优ICS/LABA更优过去1年慢阻肺急性加重史1次≥2次总体WedzichaJA,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2016,374(23):2222.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2017REPORTGOLD2018已删除FLAME研究如下表述：——GOLD2017第三章第51页第十九页，共38页。ICS/LABA较单药相比与更少的急性加重风险相关1.NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2013;8CD0068262.NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9;CD006829一项Meta分析中，共纳入14项随机、双盲研究的11794例重度慢阻肺患者。评估ICS/LABA单一吸入装置与LABA单一成分治疗成人慢阻肺患者的疗效。主要终点为急性加重、死亡率和肺炎2。一项Meta分析中，共纳入15项随机、双盲研究的7814例慢阻肺患者。评估ICS/LABA单一吸入装置与ICS单一成分治疗成人慢阻肺患者的疗效。主要终点为急性加重、死亡率和肺炎1。降低急性加重风险：ICS/LABAvs.ICS1降低急性加重风险：ICS/LABAvs.LABA2RR=0.87[95%CI:0.80-0.94]RR=0.76[95%CI:0.68-0.84]6项试验，n=56019项试验，n=9921第二十页，共38页。布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵

与单用噻托溴铵相比，与更低的慢阻肺急性加重风险相关Cox-风险比：0.38(95%CI0.25,0.57,P<0.001)布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵安慰剂+噻托溴铵

WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–70.10.0平均急性加重次数/患者01530456075900.3随机分组后天数CLIMB研究是一项为期12周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入660例吸入支气管扩张剂前FEV1≤50%预计值预计值、有需要全身使用糖皮质激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，随机接受信必可320/9μgbid联合噻托溴铵18μgqd（n=329）和单用噻托溴铵18μgqd治疗（n=331），评估信必可联合噻托溴铵治疗慢阻肺的有效性和安全性。62%第二十一页，共38页。与噻托溴铵单药治疗有急性加重史患者相比，含ICS的三联方案与更少的急性加重发生率、更长的至首次急性加重时间相关急性加重发生率至首次急性加重的时间一项双盲、平行组、随机，对照的临床研究，纳入吸入支扩剂后FEV1<50%，过去1年至少1次急性加重史，CAT评分小于10分的患者，以2:2:1的比例接受含倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵复方制剂、噻托溴铵和倍氯米松/富马酸福莫特罗复方制剂加噻托溴铵的给药方式，评估患者治疗52周后中度、重度急性加重发生率。次要研究终点为第52周FEV1较基线的变化。VestboJ,etal.Lancet,2017,389(10082):1919.至随机分组的时间（周）

发生急性加重的可能性（%）含ICS三联固定方案vs.噻托溴铵HR：0.84（p=0.0154）含ICS三联组合方案vs.噻托溴铵HR：0.79（p=0.0122）急性加重年发生率三联固定方案（n=1077，过去1年急性加重1.2次）噻托溴铵（n=1074，过去1年急性加重1.3次）三联组合方案（n=538，过去1年急性加重1.3次）第二十二页，共38页。ICS治疗可增加肺炎风险1.CalverleyPMetal.NEnglJMed2007;356:775–789;2.CrimCetal.EurRespirJ2009;34:641–647.3.DransfieldMT,etal.LancetRespirMed.2013May;1(3):210-23.另有研究3亦证实，维兰特罗中添加糠酸氟替卡松治疗（低剂量）会增加慢阻肺患者的肺炎风险。使用含丙酸氟替卡松(如TORCH研究)药物治疗的患者中，报告发生肺炎的概率更高1,2。TORCH研究亚组分析2：单独或联合LABA，氟替卡松均增加肺炎风险沙美特罗/氟替卡松沙美特罗氟替卡松安慰剂至肺炎发生时间（周）发生肺炎的可能性%第二十三页，共38页。稳定期慢阻肺抗炎药物列表GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT第二十四页，共38页。白三烯调节剂的作用在慢阻肺患者中没有足够的证据1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT2.LeeJH,etal.Lung.2015Aug;193(4)477-86.

白三烯调节剂的作用在慢阻肺患者未得到充分的验证1。一篇系统综述和Meta分析2，纳入7个研究，共342例慢阻肺患者，分析抗白三烯药物在慢阻肺患者中的治疗作用。分析显示，与对照组相比，抗白三烯药物治疗慢阻肺患者不能降低过氧化物酶的浓度（p=0.57），亦未能降低LTB4的浓度（p=0.14）。抗白三烯药物治疗慢阻肺患者，未显示出抗炎作用。173第二十五页，共38页。目录CONTENTS定义和概述诊断和初始评估预防和维持治疗的证据支持稳定期慢阻肺治疗药物推荐急性加重的评估与治疗123456慢阻肺和共患疾病第二十六页，共38页。慢阻肺稳定期治疗方案推荐原则GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT药物的选择病情的严重程度急性加重风险药物的副反应合并症药物的可及性和治疗费用患者对药物的治疗反应患者对吸入装置的偏好药物治疗选择遵循个体化治疗原则慢阻肺稳定期管理目标第二十七页，共38页。慢阻肺稳定期治疗方案ABCD分组推荐方案进行初始治疗，随后根据个体化的症状和急性加重风险评估，进行升级和/或降级治疗。C和D组的首选治疗药物方面，总的来说研究依据并不充分，仍然需要更多更深入的研究。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT重点标注的方框和箭头表示推荐治疗路径第二十八页，共38页。有急性加重患者史的患者可以考虑ICS的联合应用报告推荐：对于有急性加重史的患者，除了给予长效支气管扩张剂适当治疗外，可以考虑吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂长期治疗（A类证据）1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated20162.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2016报告1：ICS推荐用于GOLD3/4级患者（FEV1<50%预计值的患者）第二十九页，共38页。与噻托溴铵初始治疗相比，布地奈德/福莫特罗

与更少的慢阻肺急性加重率及相关就诊率相关TrudoF,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2015;10:2055-66..总体慢阻肺急性加重率慢阻肺相关住院率慢阻肺相关急诊就诊率慢阻肺门诊或诊所就诊/使用口服糖皮质激素/或使用抗生素P＜0.001P=0.165P=0.014P=0.004n=1,198n=1,198一项真实世界研究中，纳入美国HealthCoreIntegratedResearchEnvironment中心报告的≥40岁的、接受布地奈德/福莫特罗或噻托溴铵初始治疗的慢阻肺患者（合并或不合并哮喘），随访12个月，评估其急性加重发生风险。通过倾向得分匹配法对患者的人口统计学特征和慢阻肺疾病严重度进行匹配，最终每组各包括1198例患者。主要终点为至首次AECOPD时间，次要终点包括AECOPD率、医疗资源使用情况和治疗费用。第三十页，共38页。PATHOS研究：长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少的各种慢阻肺急性加重相关LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.口服糖皮质激素配对（1:1）治疗后的事件发生率（/患者·年）布地奈德/福莫特罗（n=2734)

氟替卡松/沙美特罗（n=2734）急诊P=0.0003使用抗生素住院治疗26.0%29.0%P＜0.0001P＜0.0001P＜0.000129.1%21.0%PATHOS研究，基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究，纳入的COPD人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。从瑞典76家医疗中心入选9893例1999-2009年间诊断为慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治疗（平均日剂量为568μg），2738例使用沙美特罗/氟替卡松治疗（平均日剂量为783μg），经过倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率。主要是比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗慢阻肺的疗效和安全性。第三十一页，共38页。目录CONTENTS定义和概述诊断和初始评估预防和维持治疗的证据支持稳定期慢阻肺治疗药物推荐急性加重的评估与治疗123456慢阻肺和共患疾病第三十二页，共38页。慢阻肺急性加重的定义

“呼吸症状的急性恶化，导致额外的治疗。

“1主要治疗目标减轻当前急性加重的负面影响预防急性加重再次发生“在慢阻肺急性加重患者出院前，就应尽早开始维持药物治疗。在急性加重后，即应开始预防急性加重的适当治疗措施。药物治疗短效支气管扩张剂作为起始治疗糖皮质激素的应用可以改善肺功能和缺氧情况，缩短恢复时间和住院时间抗生素的应用可以缩短恢复时间，降低早期复发风险、治疗失败率和住院时间考虑到茶碱的副作用，不推荐在急性加重期应用茶碱类药物GOLD2018GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD慢阻肺急性加重后，应尽早开始维持药物的治疗第三十三页，共38页。慢阻肺急性加重治疗药物推荐GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT吸入短效β2受体激动剂，联合或不联合短效胆碱能受体拮抗剂为急性加重治疗的首选支气管扩张剂（C类证据