优化版4-卤化反应

第四章卤化反应

环侧芳环上的卤化卤化反应的机理1、具有第二类取代基的芳香族化合物以间位取代为主，合成、生产相对较简单；2、具有第一类取代基的芳香族化合物以邻、对位为主，一般情况下，将两种异构体分离后分别使用。定位合成、生产1、精馏2、结晶异构体的分离方法3、盐析4、其他方法1、根据卤化反应规律制定合理的工艺路线；2、提出提高选择性的方向与措施；卤化反应要实现的目标3、选择合理的分离提纯方法，提高产品回收率和产品质量卤化反应的分析图不同反应活化能的比较1、Ev2

>Ev1反应进程EvEv1Ev3Ev2Ev42、Ev3

>Ev13、Ev4

<Ev3Ev1

<Ev2、Ev4<Ev3平行副反应的分析1、温度效应低温对对位产物生成有利。2、浓度效应对比选择性与各组分的浓度无关。3、二卤取代物不可避免尽管Ev3>Ev1，连串副反应需更高的能量，但卤素对芳香族化合物钝化能力较小，故活化能△Ev较小，远小于硝化、磺化反应的活化能差△Ev。因此，无论如何控制温度、浓度条件，连串副反应都不可避免，温度、浓度条件只能在一定程度上抑制多卤化产物的生成量。4、二卤取代物生成的主要渠道

Ev4<Ev3，有的甚至Ev4<Ev2，表明邻位异构体更易进行二卤化（二卤化物生成的主要渠道是通过邻位异构体产生的）。

（换句话说，邻位的卤素对另一邻位的钝化程度较大，而邻位的卤素对于对位的钝化程度较小；对位的卤素对邻位的钝化程度较大。这是芳香环上的亲电取代反应的普遍规律。）只要抑制了邻位异构体的生成，也就抑制了二卤取代物的生成，邻位异构的抑制是优化工艺的最主要的目标。1、以对位卤化为目标产物的工艺路线的选择工艺路线的优化选择卤化工艺路线的优化要点1、卤化剂2、反应温度3、加料方式4、溶剂5、分离、提纯⑴高电子云密度的芳烃采用卤负离子氧化法卤化1、卤化剂仅以卤素或卤正离子为卤化剂作为研究范围。⑵低电子云密度的芳烃采用路易斯酸催化卤素卤化3、加料方式芳香族化合物的一次性加入，卤素的缓慢加入有利于一取代产物的选择性，可抑制多卤代副产物。盐酸和氧化剂代替氯气的方法，可提高一取代产物的选择性。先加氧化剂，后加盐酸的方法，其选择性更好。4、溶剂⑴溶剂的稀释作用①溶剂对卤素、芳香烃的稀释，减缓了反应速度，有利于提高选择性②溶剂的热容可吸收反应热，可避免局部过热，有利于提高选择性⑵溶剂的极化作用①路易斯酸②酸性溶剂③非极性溶剂④碱性溶剂例，1-氯萘工艺过程：以锌为催化剂，n萘:n氯=1:0.84~1.17，催化剂用量为萘质量的0.4%~0.5%，通氯时间为3~6h，反应温度90~95℃，1-氯萘平均产率81.7%。经二次分馏，产品含量96%。反应同时生成2-氯萘，约占2%~20%。例，溴苯工艺过程：在500mL圆底烧瓶中，先加入33g苯和3g铁屑，再加入2mL溴，温热烧瓶至HBr挥发出，其余的溴在1h内加入。加热至放出红色蒸气，产品用水洗涤。用水蒸气蒸馏，收集首批馏出液，冷凝、结晶。换接收瓶第二批馏出液。第一批蒸馏物干燥后，在常压下蒸馏，收集沸点140~170℃馏分，然后重蒸馏，得30g溴苯（收率50%）。第二批馏出液蒸得全部二溴苯和蒸馏残余物，经脱色，用乙醇重结晶，得5~10g对二溴苯。水解：将上述全部经离心分离并水洗过的产品及4kg30%的NaOH在搅拌下回流8h。稍冷后倒出，冷却后倒去上面水层，用水洗涤固体，得2.9kg粗品。粗品减压蒸馏，收集120~128℃（1.3kPa）馏分，得2.3kg目标产物，收率66%。例，2,6-二溴苯酚工艺过程：将98%硫酸于44~50℃滴加到苯酚中，升温至100℃，保温3h，加冰水溶解固体，再在20℃滴加溴素，并通入氯气。加入NaHSO3反应30min，过滤，滤饼为三溴物，滤液通入过热蒸气蒸馏，弃去初馏物（一溴物）至内温达155℃以上，收集馏出液，冷却即析出结晶得成品，收率80%。作业：4-溴氟苯工艺过程：在装有回流冷凝管及滴流漏斗的200mL两口烧瓶中，加入72g（0.75mol）氟代苯和0.5g吡啶，在水浴上加热至沸腾。从滴液漏斗滴加80g（0.5mol）干燥过的溴，约需1.5h（反应中产生的HBr用水吸收）。然后在水浴上加热2h。冷却，加入100mL10%NaOH溶液，用200mL乙醚萃取。萃取液加入无水碳酸钾干燥。分馏，收集75~90℃馏分为未反应的氟代苯（约20g），148~151℃馏分为对溴氟苯（59~64g），产率49%芳烃侧链的卤化芳烃侧链卤化反应的机理和特点芳烃的侧链卤化机理：自由基（游离基）反应(1)链引发；(2)链传递；(3)链终止(1)

链引发（热解法△

；光解法hυ；引发剂引发In·）光照、高温、引发剂引发(2)链传递(3)链终止芳烃侧链卤化的主副反应R：芳环上原有化学性质稳定的取代基S：从A、P1、P2、P3都可以生成In·(C)：为所有导致自由基引发的因素（光、热、引发剂等）L(D)：所有催化环上卤代的因素（路易斯酸、质子酸、极性等）芳烃的侧链卤化特征：1、对称结构（极性小）光卤化选择性一般好于不对称结构。2、极性基团（羧酸、酚、苯胺）易抑制自由基，并极化Cl2诱导芳环上的卤化。一般应将极性基团衍生化后再进行光氯化。3、芳烃上的强吸电基团与甲基的超共轭效应使光氯化难以进行。4、均裂的键能：Cl2=242.4kJ/mol，Br2=193.5kJ/mol，故溴比氯更易于发生侧链一取代。5、与氯相比，溴不仅在抑制芳环卤代上占优势，而在抑制侧链多卤取代上也占优势。因为溴的多取代往往需要更高的能量。侧链卤化与芳环卤化的分析1、温度效应化学反应Ev

图芳烃侧链卤化与芳环卤化的活化能比较Evp1Evs结论：升高温度利于侧链卤化环上卤化侧链卤化2、浓度效应⑴芳烃与卤素之间无论加料方式如何变化，对选择性均无影响。对比选择性不随芳烃和卤素的浓度而改变。⑵增加自由基引发因素对侧链卤化有利。⑶除去路易斯酸、质子酸和溶剂的极化因素对侧链卤化有利。侧链卤化不同阶段的分析一般在侧链三取代都容易进行的情况下，连串进行的三步甲基反应规律性较强。简单起见，仅将一、二取代侧链氯化进行比较，而二、三取代反应的竞争与之类似。1、温度效应已证明：在进行甲苯侧链氯化，温度一定时，氯化各阶段的速度常数比不随其他因素变化。实验表明：一般情况下，Evp1<Evp2<Evp3（硝基甲苯例外）。反应进程Ev

图侧链卤化不同阶段的活化能比较BrEvp1Evp2Evp3Cl⑴温度不变时，速度常数比（k1/k2）或（k2/k3）总是大于1；⑵不同阶段的卤化应在不同温度下进行，高温对多卤取代有利；⑶温度一定时，溴代反应的速度常数比（k1/k2）或（k2/k3）总是高于氯代反应的速度常数比；⑷在侧链卤化反应的一取代阶段，溴代反应活化能一般低于氯代反应活化能；⑸在侧链三卤代时，溴代反应活化能较高，反应难以进行，而氯代反应相对容易。化合物甲苯间硝基甲苯对硝基甲苯制备氯苄温度/℃120~130130~140185~190制备溴苄温度/℃50~77125~130125~1302、浓度效应温度一定时，对比选择性仅与各组分浓度有关：⑴甲苯高浓度有利于一取代；⑵卤素的浓度与卤化深度无关（与对比选择性无关）；⑶引发剂的浓度与卤化深度无关（与对比选择性无关）；⑷转化率的增加有利于深度卤化（对比选择性降低）。以一卤苄为目标化合物的分析1、温度效应TS图一卤苄反应温度对选择性的影响T0由S1决定由S2决定⑴对S1，高温有利于抑制苯环卤代；⑵对S2，低温有利于抑制侧链多卤代；⑶综合考虑，温度控制有一最佳值T0。S1：侧链卤代与环上卤代的（对比）选择性；S2：侧链一卤代与侧链多卤代的（对比）选择性；2、浓度效应综合S1和S2

⑴甲苯高浓度有利于侧链一卤代；⑵引发剂高浓度有利于侧链一卤代；⑶利于环上卤代物质的高浓度不利于侧链一卤代；⑷转化率的增加不利于侧链一卤代。以一卤苄为目标化合物的分析综合S1和S2

1、温度效应2、浓度效应除极化卤素诱导芳环卤代的因素外，所有的高浓度均有利。以三卤苄为目标化合物的分析高温既有利于抑制芳环卤代，又有利实现三卤代的转化率。芳烃侧链卤化的工艺条件对于芳烃侧链卤化反应：有利于卤素均裂以产生自由基的因素都是有利的，有利于卤素极化的因素都是不利的。1、溶剂的选择2、卤素的选择3、引发剂的选择4、紫外光与添加剂5、反应温度的选择6、杂质的影响7、加料方式1、溶剂的选择溶剂的作用：溶解作用、稀释作用、极化作用非极性溶剂未提供电场，不但有利于卤素均裂生成自由基，同时由于其稀释作用降低了芳烃本身及卤化产物的极性而抑制了芳环上的卤化，对提高芳烃的侧链卤化选择性有利。溶剂条件：①极性较小；②电子云密度较低；③沸点较高，以适用于不同的反应温度；④便于回收；⑤价格较低。目前推荐使用含卤素和三氟甲基的各种对称性芳烃。2、卤素的选择反应进程EvClBr⑴一般而言，侧链卤化产物是中间体而非最终产物。因而卤素是可选择的，以利于整个过程的经济性。⑵溴与氯比较，更有利于侧链而不利于芳环卤化；同时溴在多卤化时需更高的能量。因而当以溴进行一卤化时选择性较高。故在制备一卤苄时一般应以溴苄为主。⑶在制备三卤苄时，因为三溴苄一般不易生成，需要高的能量，因此应制取三氯苄。3、引发剂的选择对于低温下（＜100℃）的芳烃侧链卤化，引发剂的加入往往是芳烃侧链卤化所必须的。在反应过程中，引发剂的量会因在反应过程中逐渐分解而减少，因此适时地补加引发剂非常重要。在较高的反应温度下，因引发剂的不稳定而一般不采用。4、紫外光与添加剂用光照引发自由基时，以300~478.5nm的紫外光照最为有利，因为在这个波长范围光量子能量较强，且能透过玻璃。加入微量（0.01%~5%）添加剂DMF或DMA，往往使反应大大加速。5、反应温度的选择以三卤苄为目标的侧链卤化反应，温度高些对反应有利，除了因主反应活化能较高外，高温也是引发自由基的有利条件。因此反应温度宜高不宜低，当然还应综合平衡成本因素。以一卤苄为目标的侧链卤化反应，温度有其最佳值，高了容易发生多卤代，低了容易发生环上卤化，因此具体的温度范围必须由实验确定。6、杂质的影响微量的杂质（铁，氧，水）对自由基反应产生不利影响。7、加料方式芳烃、溶剂、引发剂的一次性加入对间歇侧链氯化无害，有时更有利。氯气的通入速度对芳烃侧链氯化无影响，在温度可控情况下，为提高生产能力，一般选择快速通入。侧链氯化与芳环氯化的条件比较有利因素溶剂温度添加剂其他侧链氯化非极性高自由基引发紫外光照芳环氯化极性、酸性低路易斯酸芳烃侧链卤化的常见问题1、溶剂的选择不当2、自由基的引发不利3、卤化剂的选择不利常使用CCl4，应找其替代品（低极性、低电子云密度）。制备一卤苄单纯考虑氯比溴便宜是不够的。还要看到溴化比氯化收率更高；此外将溴苄用于后续亲核取代较氯苄更好。对高温、强紫外线、引发剂三种自由基引发因素的认识有待深化，特别是对引发剂的消耗因素认识不足，适时补加引发剂十分重要。例，对氯三氯甲苯将对氯甲苯投入光氯化反应器中，加热至120~150℃，在日光灯照射下通氯反应。每隔10~15min取微量反应液进行色谱分析。当对氯三氯甲苯含量>90%后停止反应。减压蒸馏得目标产物。收率90%~95%。例，邻氯三氯甲苯将邻氯甲苯加入反应锅中，再加入3%的PCl3，于90℃通入干燥的氯气，光照更下通氯反应16h，吸氯增重85%~90%，反应升温达210~220℃，反应液相对密度达1.53时为反应终点。收集135~137℃馏分，得目标产物。收率74%。例，邻氯三氯甲苯在装有回流冷凝管、温度计和一插至瓶底的氯气导入管的250mL三口烧瓶中加入42.0g邻氯甲苯（不含铁）和0.4gPCl3，并称其重量。将烧瓶置于水银灯照射下，冷凝管顶端装上CaCl2干燥管。烧瓶加热至130℃，通入快速的干燥氯气流，直至反应物增重22.5~23.0g为止。停止通氯气，将反应物煮沸几分钟以除去溶解的氯化氢。冷却后进行减压蒸馏，收集101~112℃的馏分，得目标产物51.7g，收率79.6%。例，对氰基氯苄2L三口烧瓶中加入1.17kg（10mol）对甲基苯腈，加热至120℃，维持132~137℃、以20mL/s的速度通入氯气至增重280g，冷却至10~15℃，放置过夜，次日倾去未结晶的部分（至少20h）得粗品，提纯后目标产物收率59%。例，对氰基溴苄2L三口烧瓶配置机械搅拌、温度计及分液漏斗；回流冷凝器上口接吸收装置；用电热套加热烧瓶。烧瓶中加入585g（5mol）对氰基甲苯及3mLPCl3，搅拌着将反应物加热至135℃，维持132~137℃，慢慢滴入790g（4.93mol）无水溴素，加完后再搅拌0.5h，放置过夜，次日倾去未结晶的部分，得灰色粗品，重结晶得目标产物，收率83%。例，对氰基氯苄250mL三口烧瓶加入100mLCC