中药制剂分析概论

第十二章中药及其中药制剂分析第一节概述一、中药制剂分析的特点1、中药制剂质量评价指标难确定中药成分复杂，而且大多数中药的有效成分尚不十分清楚，中药药效的发挥是多种成分协同作用的结果，因此应从整体上来控制中药的质量。同一成分在不同药材中的药理作用不同，如鞣质地榆（止血），其他（无药效）2、中药制剂质量受多种因素影响（1）原料药材：生长环境、采收时间、贮藏条件不同，有效成分的含量差异大。麻黄东北→西北（-）麻黄碱含量↑薄荷脑秋季叶变黄时含量最高丹参酮11、12月份含量最高中国药典（2000年版）一部（二十六种）丸剂胶剂膏药颗粒剂滴眼剂散剂合剂露剂糖浆剂软膏剂片剂酒剂茶剂滴丸剂注射剂锭剂酊剂搽剂胶囊剂滴鼻剂栓剂巴布膏剂橡胶膏剂气雾剂喷雾剂煎膏剂（膏滋）流浸膏剂与浸膏剂二、中药制剂的分类合剂、糖浆剂、酒剂、茶剂、酊剂、滴鼻剂、滴眼剂、露剂、搽剂等（一）液体制剂：用药材提取物制备的液体制剂1、合剂与口服液

合剂系指药材用水或其他溶剂，采用适宜方法提取，经浓缩制成的内服液体制剂。（单剂量合剂也可称为“口服液”）pH装量相对密度微生物限度一般检查项目酒剂酊剂乙醇量（GC）甲醇量检查（GC）总固体装量微生物限度一般检查项目药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂。药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂。2、酒剂与酊剂（二）半固体制剂1、煎膏剂(膏滋)药材用水煎煮、去渣浓缩后，加炼蜜或糖制成的半流体制剂检查项目：相对密度、不溶物、装量、微生物限度流浸膏：药材用适宜的溶剂提取，蒸去部分或全部溶剂，调整浓度至规定标准而制成的制剂,每1ml流浸膏相当于原药材1g。浸膏剂：用适宜的溶剂浸出药材中的有效成分后，蒸去全部溶剂，浓缩成稠膏状或块状、粉状的浸出制剂，每1g浸膏相当于原药材2-5g。醇、醚浸出物装量微生物限度检查项目1ml流浸膏——1g原药材1g浸膏——2~5g原药材2、流浸膏剂与浸膏剂

药材提取物、药材粉末加赋形剂、制备而成丸剂、胶剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、锭剂、胶剂、茶剂、栓剂（三）固体制剂1、丸剂

指药材细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成球形或类球形制剂，分为蜜丸、水丸、水蜜丸、糊丸、浓缩丸、蜡丸、微丸等检查项目水分、重量差异(按丸或重量)装量差异(按一次剂量分装的)溶散时限、微生物限度

药材提取物与适宜辅料或药材细粉制成的颗粒状制剂，分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂、泡腾性颗粒剂

检查项目粒度水分溶化性装量差异微生物限度3、颗粒剂

药材提取物加药材细粉或药材细粉与适宜辅料混匀压制而成的园片状或异形片状的制剂，分为浸膏片、半浸膏片和全粉片.检查项目重量差异崩解时限微生物限度原粉片≤30′浸膏片≤1h薄膜衣片≤1h4、片剂硬胶囊剂软胶囊剂肠溶胶囊剂

检查项目水分装量差异崩解时限微生物限度5、胶囊剂

根据待测组分的极性不同选择不同极性溶剂提取出来。一、供试品溶液的制备（一）提取方法1、萃取法萃取溶剂的选择：正丁醇——用于皂苷类醋酸乙酯——用于黄酮类氯仿——用于生物碱类乙醚、石油醚——用于挥发油、非极性组分样品置溶剂里，室温下浸泡一段时间的提取方法适宜易溶出的组分适宜遇热不稳定的药物费时（8~24小时）特点适用范围：适宜植物性粉末，不宜动物性粉末2、冷浸法亲脂性←

→

亲水性石油醚苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水

加快溶出速度，省时适宜受热稳定的药物适宜较难溶出的组分特点仪器普通回流装置通过更换溶剂后再回流，使提取更完全3、回流提取法样品置有机溶剂中加热回流的提取方法

适用于具挥发性的可随水蒸气蒸出的组分的测定。如麻黄碱、槟榔碱、丹皮酚、挥发油5、水蒸气蒸馏法6、超声提取法利用超声波的助溶作用进行提取仪器：超声波振荡器（超声波清洗器）特点：简便省时提取率高原理：超声波在液体中以疏密相间的形式向物体辐射，出现“空化”现象（气泡的形成、产生及破裂现象），形成超过1000个大气压的冲击力超临界流体：当压力和温度超过气体的临界点时所形成的单一相态。是介于气体与液体之间的一种物相，兼有气体与液体的一些特性。7、超临界流体萃取（SFE法）SFE工艺流程（5）CO2是一种不活泼的气体,萃取过程不发生化学反应,且属于不燃性气体,无味、无臭、无毒，故安全性好；（6）CO2价格便宜，纯度高，容易取得，且在生产过程中循环使用，从而降低成本；（7）该技术易与其他仪器联用实现自动化

例生物碱盐氨水H2O（二）纯化方法1、萃取法利用药物与杂质溶解性能的不同进行分离性状鉴别中药制剂的性状：除去包装后的性状，指成品的颜色、外观形态、气味等。黄连小檗碱（抗菌消炎）麻黄麻黄碱（支气管哮喘）乌头乌头碱（毒性）洋地黄强心苷（强心）延胡索延胡索乙素（镇痛）鉴定有临床疗效的已知成分二、鉴别试验（一）显微鉴别（含生药粉制剂）丸剂、片剂、胶囊剂、散剂特点：快速，简便，覆盖面大例安宫牛黄丸1.水牛角浓缩粉2.栀子3.黄连4.郁金5.珍珠6.麝香8.雄黄2134567.朱砂789.黄芩显色、↓、↑、荧光例

二妙丸中苍术的鉴别苍术酮苍术炔（二）化学鉴别：抗干扰能力差TLC法——应用最多（Rf、颜色、荧光）GC法——适用于含挥发性成分的药物

HPLC法——常与含量测定同时进行（三）色谱鉴别阴、阳对照法阳性对照将要鉴别的药材按制剂工艺处理，再按鉴别方法提取的溶液阴性对照把制剂中要鉴别的药除去，用剩下的各味药按制剂工艺处理，再按鉴别方法提取的溶液

O

O

O

O

OO

O

O

OO

×××

阴样阳对品对例定义：中药材或中药制剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标定该中药材或中药制剂特性的共有峰的图谱。

（四）中药鉴别新技术－中药指纹图谱色谱指纹图谱在中药质量评价中能够尽可能多地反应中药的全貌。不需要清楚每一个组分的化学结构；不需要对每一个组分都进行定量；只要求不同批号的同一种药品的指纹图谱保持一致。

整体性将指纹图谱作为一个整体来分析和比较它的综合特征以达到鉴别的目的。模糊性强调分析、比较指纹图谱的相似性，而不是完全相同。是一种综合的、量化的色谱鉴别手段。2.色谱指纹图谱的基本属性3.指纹图谱的应用

色谱指纹图要求的是“准确的辨认”而不是“精密的测量”；比较供试品与对照品的色谱指纹图谱应“相似”而不是“相同”；评价色谱比较的结果，是根据色谱指纹图谱的模糊属性，着眼于宏观规律性的特征分析，即着重辨认完整色谱的“图貌”，而不是求索细节。

一个“系统”的指纹图谱所反映的化学成分应包括中药有效部位所含大部分成分的种类，或指标成分的全部。如：高良姜中的有效成分是黄酮类和挥发油，则其指纹图谱应针对这两类成分分别分析，以达到系统、全面的目的。

如日本汉方药的质量控制方法：

将传统方剂，采用地道药材，按饮片配方煎煮得到的煎汁作为标准指纹图谱；对大生产的原料、配方和工艺严格控制，要求成品的指纹图谱与标准指纹图谱一致。

德国公司对于治疗抑郁症药物连翘一直采用指纹图谱控制质量。

美国FDA最近几年制定的植物草药指南中已经明确把指纹图谱作为这类混合物质群的质量控制方法。美国FDA：允许草药保健品申报资料可以提供色谱指纹图谱WHO：1996年草药评价指导原则中规定，如果草药的活性成分不明，可以提供色谱指纹图谱以证明产品质量的一致。欧共体：在草药质量指南中称，单靠测定某有效成分考察质量的稳定性是不够的，因为草药及其制剂是以整体为活性物质。在药品申请注册表格中植物药制品的“药物专家报告”要求通过已知的具有治疗作用的活性物质对原料、中间体及成品进行标准化控制。

我国药品监督管理局2000年正式发布《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》，要求对新研制的中药注射剂和已上市的品种进行指纹图谱的研究、申报和审批。水分总灰分和酸不溶性灰分重金属砷盐残留农药

主要项目三、杂质检查烘干法（不含或少含挥发性成分）甲苯法（含挥发性成分）减压干燥法（含挥发性成分贵重药）GC法（一）水分测定法水分不合格可使样品结块、霉变或有效成分水解△总灰分：指药材或制剂经加热炽灼灰化遗留的无机物。包括本身所含无机盐和泥土、沙石等。（二）总灰分和酸不溶性灰分控制药物本身及泥土、沙石等无机杂质酸不溶性灰分：泥土、沙石外来杂质△△WHO规定植物药铅≤10ppm镉≤0.3ppm干法破坏湿法破坏硫代乙酰胺法重金属是由环境污染和使用农药引入（三）重金属碱融法破坏湿法破坏碱融法H+剧毒，常由除草剂、杀虫剂或化肥引入（四）砷盐残留农药——有毒（五）残留农药的测定1、总氯量的测定2、总磷量的测定3、GC法

中国药典中药制剂含量测定所占比例

版本%19771.48

19855.31

19908.73

199512.81

200062.09

（HPLC36%TLCS24%GC3%)四、含量测定1首选君药及贵重药、剧毒药建立含量测定方法2其次考虑臣药及其他味药3有效成分明确的，可选有效成分4成分类别清楚的，可测某一类总成分的含量5检测成分应归属某单一药味6检测成分应与中医用药的功能主治相近7确无法含量测定的，可测定浸出物含量测定项目的选定原则化学分析法色谱法常用定量方法分光光度法特点A、准确度、精密度高B、抗干扰能力差例（一）化学分析法：重量分析法容量分析法（二）分光光度法：

UV法比色法小檗碱芦丁特点A、灵敏度高B、简便、快速C、精密度稍低D、干扰多

用一定波长、一定强度的光照射到薄层斑点上，进行整个斑点的扫描，测定薄层板上斑点对单色光的吸收或反射的强度而进行定量的方法。特点A、分离效果好B、适用于无法用UV、HPLC法测定的组分C、准确度、精密度低于HPLC（三）薄层扫描法（TLCS法）2000年版中国药典（2000年版）

薄层扫描法品种

品种数量TLCS数量占总数%534（药材）203.74458（成药）326.99978（总数）5210.73

（1）薄层色谱条件：分离好不拖尾（2）检测方法吸收测定法荧光测定法反射法透射法（3）扫描波长

1、选择测定条件测光方法单波长：最大波长照射，适于分离好，背景无干扰的TLC板的扫描。双波长：两束不同波长的光交替照射斑点，以吸收度之差定量。可消除薄层不均匀和背景的影响，使基线平稳。线性扫描法：单向扫描，适于呈规则的圆形、条形斑点的扫描。主要用于荧光测定。锯齿扫描法：用一微小光束同时在互相垂直的两个方向上进行锯齿状扫描。适于斑点形状不规则、浓度不均匀时扫描。（4）扫描方式

（4）散射参数SX薄层板的散射使其形状与SX有关。用曲线校正法校正，仪器装有线性化器。测定时需输入SX值。如Merck和青岛